Étude des mécanismes contrôlant l’expression des gènes HOX et implications pour la génération in vitro de tissus humains
Auteur / Autrice : | Rémi Robert |
Direction : | Stéphane Nedelec, Jacques Van Helden |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie cellulaire et développement |
Date : | Soutenance le 22/09/2023 |
Etablissement(s) : | Sorbonne université |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut du Fer à Moulin (Paris ; 2007-....) |
Jury : | Président / Présidente : Sylvie Schneider-Maunoury |
Examinateurs / Examinatrices : Daan Noordermeer | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Bertrand Benazeraf, Marie Kmita-Cunisse |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
La formation du schéma corporel des vertébrés dépend, lors de l’embryogenèse, de l’organisation spatiale des différents types cellulaires le long de l’axe antéro-postérieur. Ce processus est orchestré par les facteurs de transcription HOX qui sont différentiellement exprimés le long de cet axe et confèrent leur identité positionnelle aux tissus en développement. Ces patrons d’expression sont initiés par l’activation séquentielle des gènes HOX dans les progéniteurs axiaux, une population de cellules souches nourrissant l’allongement progressif du corps des embryons en développement, notamment les somites et la moelle épinière. Parallèlement à l’induction progressive de cette famille de gènes, ces progéniteurs génèrent donc des structures de plus en plus caudales transformant la séquence temporelle d’activation en domaines d'expression spatiaux le long de l’axe antéro-postérieur. Néanmoins, les mécanismes qui rythment la temporalité de cette induction et sa transformation en domaines spatiaux restent mal connus, en particulier chez l’humain. Pour aborder ces questions, au cours de ma thèse, j’ai produit à partir de cellules souches pluripotentes humaines des progéniteurs arborant les caractéristiques moléculaires et fonctionnelles des progéniteurs axiaux. En effet, nous avons montré que ces progéniteurs activent séquentiellement les gènes HOX et peuvent donner naissance à des organoïdes récapitulant de multiples aspects de la génération et de l’organisation de l’axe antéro-postérieur comme la formation de somites entourant un tube neural le long duquel les patrons d’expression spatiaux de plusieurs HOX sont récapitulés. En utilisant ces progéniteurs axiaux produits in vitro, nous avons tout d’abord démontré que la vitesse d’induction des gènes HOX est dynamiquement modulée par l’activité graduelle de facteurs extrinsèques, FGFs et GDF11 qui sont séquentiellement exprimés dans la région caudale des embryons vertébrés au cours du développement. Puis, nous avons montré 1) que les gènes HOX activés sont des cibles directes des voies de signalisation en aval de ces facteurs et 2) que la vitesse d’activation des gènes exprimés de plus en plus tardivement est déterminée par la durée d‘activation des voies de signalisation dans les progéniteurs axiaux, une propriété des voies régulée par des mécanismes intrinsèques de rétrocontrôles négatifs. Dans l’ensemble, mes résultats permettent de proposer un nouveau modèle dans lequel le rythme d’activation des gènes HOX est une propriété émergente des dynamiques de voies de signalisation en aval de facteurs extrinsèques. Parallèlement, mes études ont permis d’améliorer l’ingénierie cellulaire et tissulaire des cellules du tronc à partir de cellules souches pluripotentes humains culminant en des protocoles de génération des différents sous-types de motoneurones présent le long de l’axe du corps et en un nouveau modèle d’organoïde mimant la morphogenèse et la formation de la diversité cellulaire le long de l’axe du corps humain.