Rôle des hétéromères formés entre les récepteurs de la dopamine et du glutamate dans les adaptations à long terme induites par les substances addictives et le stress

Role of dopamine-glutamate receptor heteromers in long-lasting adaptations induced by drugs of abuse and stress

• Auteur / Autrice : Marie-Charlotte Allichon
• Direction : Peter Vanhoutte
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 28/11/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neurosciences Paris-Seine (2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Antoine Girault
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre Paoletti, Catherine Le Moine
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Julie Perroy, Manuel Mameli

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neurosciences

Récepteurs dopaminergiques

Récepteurs du glutamate

Stress -- Physiologie

Dépendance (physiologie)

Mots clés libres

Hétéromères

Addiction

Stress

Heteromers

Addiction

Stress

Résumé

L’addiction et la dépression sont des troubles psychiatriques qui se caractérisent par une augmentation de dopamine (DA) dans la partie ventrale du striatum, le nucleus accumbens (NAc), ce qui engendre des altérations de la transmission glutamatergique excitatrice dans le circuit de récompense et déclenche des altérations comportementales persistantes. Il apparait donc important de déterminer les mécanismes par lesquels la DA module les transmissions glutamatergiques dans ces maladies psychiatriques. Les signaux DA et glutamate convergent sur le NAc au niveau des neurones épineux de taille moyenne (MSN), qui sont ségrégés en deux sous-populations suivant qu’ils expriment le récepteur de la DA de type 1 (D1R-MSN) ou de type 2 (D2R-MSN). D’un point de vue fonctionnel, la stimulation de D1R-MSN et D2R-MSN favorise et inhibe le renforcement, respectivement. Les travaux de l’équipe ont montré que l’interaction physique (hétéromérisation) entre le D1R et le récepteur NMDA (NMDAR) du glutamate permettait la facilitation de la transmission glutamatergique par la DA dans les D1R-MSN, alors que d’autres laboratoires ont établi que l’interaction D2R-NMDAR est responsable de l’inhibition des NMDAR par la DA dans les D2R-MSN. Récemment, une étude à laquelle j’ai participé a montré que l’hétéromérisation D1R-NMDAR et D2R-NMDAR, induite par la cocaïne dans le NAc, jouaient un rôle clé dans les adaptations moléculaires, cellulaires et comportementales induites par ce psychostimulant. Des altérations de la transmission glutamatergiques par la DA au sein du NAc étant rencontrées aussi bien dans des modèles précliniques d’addiction que de dépression, nous avons émis l’hypothèse que l’hétéromérisation DAR-NMDAR pourrait être un substrat moléculaire commun à ces deux pathologies. Pour étudier l’impact des DAR-NMDAR dans la dépression, nous avons utilisé un modèle préclinique de défaite sociale chronique (CSDS) qui engendre un phénotype susceptible chez une fraction des souris qui présentent une aversion sociale, une anxiété accrue et une anhédonie, alors que certaines souris sont dites résilientes car, bien que stressées, ne montrent pas de phénotype dépressif. Nous avons montré une hétéromérisation D1R-NMDAR accrue dans le NAc associée au phénotype dépressif aussi bien chez la souris que chez l’Homme. À l’aide d’une stratégie virale permettant le blocage des interactions DAR-NMDAR de manière contrôlée dans le temps, nous avons montré que cibler les interactions D1R-NMDAR empêche le développement et le maintien des symptômes dépressifs ainsi que l’impact du stress sur l’activité des MSN. De manière surprenante, nous montrons que l’inhibition des D1R-NMDAR prévient des effets du CSDS sur l’activité des D1R- MSN, mais également sur les D2R-MSN. Ceci nous a poussés à étudier les effets du stress sur les collatérales inhibitrices réciproques entre ces deux populations neuronales et nous avons montré que le phénotype susceptible est associé à une augmentation des collatérales issues des D1R-MSN projetant sur les D2R-MSN. Dans une seconde partie de mon travail, j’ai souhaité déterminer si le rôle des hétéromères DAR-NMDAR dans les adaptations induites par les psychostimulants pouvait être généralisé à une autre classe de drogue que sont les opioïdes. J’ai pu montrer que le développement des propriétés hédoniques de la morphine était associé à une hétéromérisation D2R-NMDAR, mais pas D1R-NMDAR dans le NAc, dont le blocage prévient le développement des propriétés renforçantes induites par la morphine [...]

Addiction and depression are psychiatric disorders characterized by increased dopamine (DA) in the ventral part of the striatum, the nucleus accumbens (NAc), leading to alterations in excitatory glutamatergic transmission in the reward circuit and triggering persistent behavioral changes. It is therefore crucial to understand the mechanisms through which DA modulates glutamatergic transmissions in these psychiatric diseases. DA and glutamate signals converge onto medium-sized spiny neurons (MSN) of the NAc that are segregated into two subpopulations based on their expression of dopamine receptor type 1 (D1R-MSN) or type 2 (D2R-MSN). Functionally, stimulation of D1R-MSN promotes reinforcement, while D2R-MSN inhibits it. Previous research from our team demonstrated that the physical interaction (heteromerization) between D1R and glutamate NMDA receptor (NMDAR) facilitates glutamatergic transmission by DA in D1R-MSN, while other studies established that D2R-NMDAR interaction inhibits NMDAR by DA in D2R-MSN. Recently, a study I participated in showed that cocaine-induced D1R-NMDAR and D2R-NMDAR heteromerization played a key role in the molecular, cellular, and behavioral adaptations induced by this psychostimulant. Since alterations in glutamatergic transmission by DA within the NAc are found in both preclinical addiction and depression models, we hypothesized that DAR-NMDAR heteromerization could be a common molecular substrate for these two pathologies. To study the impact of DAR-NMDAR heteromerization in depression, we used a preclinical model of chronic social defeat stress (CSDS), which induces a susceptible phenotype in a fraction of mice, characterized by social aversion, increased anxiety, and anhedonia. Some mice, although stressed, do not show depressive behavior and are considered resilient. We observed an increased D1R-NMDAR heteromerization in the NAc associated with the depressive phenotype in both mice and humans. Using a viral strategy allowing a temporally-controlled blockade of DAR-NMDAR interactions, we found that targeting D1R-NMDAR interactions prevents the development and maintenance of depressive symptoms, as well as the impact of stress on MSN activity. Surprisingly, we showed that inhibiting D1R-NMDAR prevents the effects of chronic social stress on both D1R-MSN and D2R-MSN activity. This led us to study the effects of stress on reciprocal inhibitory collaterals between these two neuronal populations and we found that the susceptible phenotype is associated with an increase in collaterals from D1R-MSN projecting onto D2R-MSN. In the second part of my work, I aimed to determine if the role of DAR-NMDAR heteromers in psychostimulant-induced adaptations could be generalized to another class of drugs, namely opioids. I demonstrated that the development of hedonic properties of morphine was associated with D2R-NMDAR heteromerization, but not D1R-NMDAR, in the NAc, which blockade prevented the development of morphine-induced reinforcing properties. However, targeting these heteromers did not affect the psychoactive properties of morphine observed in mice central[...]