Méthodes de traitement d'images basées sur la simulation de la dynamique moléculaire pour l'étude de la structure des complexes macromoléculaires biologiques

Molecular dynamics simulation based image analysis methods for structural studies of biological macromolecular complexesolecular complexes

• Auteur / Autrice : Rémi Vuillemot
• Direction : Slavica Jonic, Isabelle Rouiller-Furic
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences et technologies de l'information et de la communication
• Date : Soutenance le 04/10/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Informatique, télécommunications et électronique de Paris (1992-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de minéralogie, de physique des matériaux et de cosmochimie (Paris ; 1997-....)
• Jury : Président / Présidente : Martin Weigt
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Irina Gutsche, Michael W Parker, David Perahia
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Yves Mechulam, Gunnar Schröder

Mots clés

Mots clés contrôlés

Microscopie électronique

Dynamique moléculaire

Cryomicroscopie

Traitement d'images -- Techniques numériques

Mots clés libres

Traitement d'image

Cryo microscopie électronique

Dynamique moléculaire

Image processing

Cryo electron microscopy

Molecular dynamics

Résumé

La cryomicroscopie électronique (cryo-ME) permet d’étudier les changements conformationnels de complexes macromoléculaires dans leur état naturel, ces études étant essentielles pour comprendre les mécanismes de fonctionnement de ces complexes et pour permettre le développement de nouveaux médicaments. Prédire les transitions conformationnelles continues des macromolécules en utilisant les principales techniques de traitement d’images en cryo-ME, à savoir l’analyse en particule isolé (API) et la cryotomographie électronique (cryo-TE), est difficile en partie en raison d’un rapport signal sur bruit très bas, et est activement étudié ces dernières années. Pendant ma thèse, j’ai travaillé sur de nouvelles méthodes de traitement d’images, utilisant la simulation de la dynamique moléculaire, permettant d’extraire la variabilité conformationnelle continue des données d’API et de cryo-TE. Mes travaux ont abouti au développement de MDSAPCE et MDTOMO, les deux premières méthodes basées sur la simulation de la dynamique moléculaire, accélérées par une analyse de mode normaux, permettant d’extraire des paysages conformationnels continues des données d’API et de cryo-TE, respectivement. Les méthodes développées ont permis d’analyser le comportement conformationnel de systèmes divers comme le ribosome 80S, l’AAA ATPase p97 (MDSPACE) ou encore la protéine spiculaire de SARS-CoV2 (MDTOMO).

Cryo-Electron Microscopy (cryo-EM) allows conformational studies of macromolecular complexes in their close-to-native state, essential for understanding their working mechanisms and for structure-based drug development. Deciphering continuous conformational transitions of macromolecules, through the main cryo-EM processing techniques, Single Particle Analysis (SPA) and cryo-Electron Tomography (cryo-ET), is challenging partly due to the low signal-to-noise ratio and is currently an active field of research. During my Ph.D. thesis, I investigated new image processing methods based on Molecular Dynamics (MD) simulations that allow extracting continuous conformational variability from SPA and cryo-ET data. My work resulted in the development of MDSPACE and MDTOMO, the two first methods using MD simulations, empowered by Normal Mode Analysis (NMA), to extract the continuous conformational landscape from SPA and cryo-ET datasets, respectively. The developed methods were employed to investigate the conformational behavior of diverse systems such as 80S ribosome and AAA ATPase p97 (MDSPACE) and SARS-CoV2 spike protein in situ (MDTOMO).