Acteurs cellulaires et moléculaires de la fibrose dans les pathologies musculaires humaines

Cellular and molecular actors of human muscle fibrosis in muscle disorders

• Auteur / Autrice : Laura Muraine
• Direction : Vincent Mouly, Elisa Negroni
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et développement
• Date : Soutenance le 09/06/2023
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en myologie (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Petropoulos
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Serge Adnot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Peggy Lafuste, Coralie Sengenès

Mots clés

Mots clés contrôlés

Progéniteurs fibro-adipogéniques

Matrice extracellulaire

Fibrose

Maladies musculaires

Mots clés libres

Fibrose

Dystrophies musculaires

Progéniteurs fibro-adipogéniques

Matrice extracellulaire

Fibrosis

Muscular dystrophies

Fibro-Adipogenic progenitors

Extracellular matrix

Résumé

Les pathologies musculaires ou myopathies constituent un groupe hétérogène de maladies caractérisées par une faiblesse et une dégénérescence progressive du muscle squelettique. Parmi elles, la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une myopathie sévère d’origine génétique qui touche la plupart des muscles squelettiques et le muscle cardiaque dès le plus jeune âge, alors que la dystrophie musculaire oculopharyngée (OPMD), d’origine génétique, et la myosite à inclusions (IBM) d’origine acquise sont des pathologies qui affectent des muscles spécifiques, notamment les muscles du pharynx, et où les symptômes apparaissent plus tardivement. Dans toutes ces pathologies, les muscles atteints présentent une importante fibrose : une accumulation excessive de matrice extracellulaire (MEC), qui altère l’architecture, la fonction musculaire ainsi que l’efficacité de thérapies innovantes. A ce jour, plusieurs acteurs cellulaires ont été décrits comme impliqués dans l’établissement et le maintien de la fibrose musculaire : les progéniteurs fibro-adipogéniques (FAPs), les macrophages ou encore les cellules satellites (cellules souches du muscle). Cependant, les mécanismes impliqués restent méconnus et peu d’études ont caractérisé, dans le muscle squelettique humain, le rôle de la MEC et des FAPs qui la sécrètent. Dans ce contexte, nous avons analysé par une approche protéomique, les acteurs moléculaires de la fibrose dans ces trois myopathies : la DMD, l’OPMD et l’IBM et mis en évidence des variations de composition de la MEC spécifiques à chaque pathologie. En isolant les différents types cellulaires à partir de biopsies de muscles humains contrôles ou fibrotiques, nous avons étudié le dialogue entre les FAPs et les cellules musculaires. Nous avons ainsi mis en évidence un profil spécifique des FAPs issus de muscles fibrotiques, caractérisé par une prolifération et une sécrétion accrue, ainsi qu’une influence négative des FAPs sur la différenciation musculaire. Nous avons identifié l'endothéline comme un des acteurs impliqués dans ce cross-talk altéré, et donc comme une cible thérapeutique potentielle. Ces résultats mettent en évidence le rôle prépondérant de l’environnement cellulaire et moléculaire sur le fonctionnement musculaire et soulignent la nécessité d’interactions finement régulées entre les différents acteurs cellulaires, au sein du muscle. L’ensemble de ces travaux participent à améliorer notre compréhension des mécanismes impliqués dans la mise en place et le maintien de la fibrose musculaire humaine dans le but de développer des thérapies anti-fibrotiques efficaces.

Muscular disorders, or myopathies are a heterogeneous group of diseases characterized by weakness and/or progressive degeneration of muscle tissue with a wide clinical presentation and severity. Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe genetic myopathy that affects all muscles from childhood, while genetic oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD) and acquired inclusion body myositis (IBM) are pathologies that affect fewer muscles, including pharyngeal muscles, and where the symptoms appear after 50 years. Muscles affected in these pathologies all develop fibrosis: an excessive accumulation of extracellular matrix (ECM) which alters muscle architecture and function, as well as the potential of innovative therapeutic strategies. Several cellular actors are known to take part in the establishment and the maintenance of fibrosis: fibro-adipogenic progenitors (FAPs), macrophages as well as satellite cells (muscle stem cells). However, the mechanisms involved in this process remain elusive and few studies have characterized the involvement of the ECM and the FAPs in human skeletal muscle. In this context, we compared, by a proteomic analysis, the molecular actors of fibrosis in these three myopathies: DMD, OPMD and IBM, and highlighted disease specific variations in ECM composition. After isolation of human cells from control and fibrotic biopsy samples, we studied the cross-talk between FAPs and muscle cells. We demonstrated a specific profile of FAPs from fibrotic muscles, characterized by an increased proliferation and secretion, and a negative effect of those cells on muscle differentiation. We identified endothelin as one of the actors involved in the altered cross-talk, and thus a potential therapeutic target. Those results highlight the significant role of the cellular and molecular environment on muscle function and underline the need of well-orchestrated interactions between cellular actors within the muscle. This work improves our understanding of the mechanisms involved in the initiation and maintenance of human muscle fibrosis and provides clues for developing effective anti-fibrotic therapies