La protéine ribosomale SA : interaction, mécanismes d'action et implication dans la croissance tumorale

Ribosomal protein SA : interaction, action mechanism and implication in tumor growth

• Auteur / Autrice : Clara Bretaudeau
• Direction : Bertrand Brassart, Sylvie Brassart-Pasco
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 14/12/2023
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie, Chimie, Santé (Reims ; 2018-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Matrice Extra-cellulaire et Dynamique Cellulaire (MEDYC) (Reims, Marne ; 2...-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Equipe Protéolyse et Cancer-MEDYC
• Jury : Président / Présidente : Louis Maman
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bertrand Brassart, Sylvie Brassart-Pasco, Géraldine Lescaille, Anne-Gaëlle Chaux-Bodard, Sébastien Laurence, Eric Huet, Loredana Radoï Pervilhac
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Géraldine Lescaille, Anne-Gaëlle Chaux-Bodard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies buccales

Cancer -- Étiologie

Élastine

Cancer -- Thérapeutique

Cancer -- Recherche

Cancer

Bouche

Mots clés libres

Rpsa

Cancer

Élastine

Rpsa

Cancer

Elastin

Résumé

Introduction : Actuellement, les cancers de la cavité orale sont associés à un pronostic sombre, malgré les avancées en termes diagnostic et thérapeutique, avec une mortalité d’environ 50% tous stades au diagnostic confondus. De plus, leur incidence est en augmentation chez les patients jeunes et non exposés aux facteurs de risque habituels (tabac, alcool notamment). Dans ce contexte, il est intéressant de déterminer de nouveaux facteurs étiologiques et pronostiques de ce type de cancer. La protéine ribosomale SA, initialement décrite comme récepteur à la laminine, est également un récepteur de l’élastine et d’un peptide issu de la dégradation de cette macromolécule matricielle, le peptide AG-9. Ce dernier a été démontré comme ayant des effets protumoraux dans plusieurs modèles de cancers (fibrosarcome, adénocarcinome pancréatique), notamment par augmentation des propriétés invasives des cellules. Une catéchine issue du thé vert, l’EGCG, possède également comme récepteur cellulaire la protéine RPSA, et l’interaction EGCG/RPSA induit des effets anti-tumoraux.Objectif : L’objectif de ce travail était de déterminer, d’une part, l’implication de la protéine RPSA ainsi que de son interaction avec le peptide AG-9, dans la tumorigenèse et la progression tumorale des cancers de la cavité orale, à partir d’un modèle de carcinome épidermoïde de langue orale, les cellules CAL 27 ; d’autre part, de déterminer les effets de l’EGCG sur l’interaction entre AG-9 et RPSA.Résultats : L’interaction du peptide AG-9 avec son récepteur membranaire RPSA induisait une augmentation des propriétés invasives des cellules CAL 27, associée à une augmentation de la sécrétion en protéases matricielles (proMMP-2, uPA et MT1-MMP). Ces effets étaient inhibés sous l’effet du polyphénol EGCG, qui présentait en plus la capacité de se lier directement à la proMMP-2 à l’origine d’une diminution de son activité, et de diminuer la biodisponibilité du peptide AG-9 par stabilisation de son agrégation.Conclusion : la protéine RPSA serait impliquée dans le caractère invasif des carcinomes épidermoïdes de la langue orale, notamment par le biais de son interaction avec un nonapeptide dérivé de la dégradation de l’élastine, le peptide AG-9, et pourrait donc être un facteur diagnostique/pronostique de ce type de cancer. Ces effets étaient abolis par le polyphénol EGCG, issu du thé vert, qui pourrait donc être utilisé en complément dans les thérapeutiques actuelles.

Introduction : Oral cancers are still associated with a poor prognosis in spite of diagnostic and therapeutical advances, with a mortality still reaching approximately 50% of the patients all stages at diagnosis combined. In addition, OSCCs incidence is rising in young adults without exposure to usual risk factors (especially tobacco and alcohol). In this context, there is a great interest to find new etiological and prognostic factors in this type of cancer. Protein ribosomal SA, initially described as a laminin receptor, is also a cellular receptor for elastin and an elastin derived peptid, named AG-9. This peptid has been proved to exert protumoral effects in severel cancer models (fibrosarcoma, pancreatic ductal adenocarcinoma), especially with enhanced invasive proprieties of the cancer cells. A tea green catechin, EGCG, is also an RPSA ligand et the interaction ligand/receptor induced antitumoral effects.Objective: the objective of the work was to determine, in one hand, the role of RPSA and of the interaction between the elastin derived peptid AG-9 and RPSA in the development and the progression of malignant tumors in oral cancer, in a oral tongue squamous cell carcinoma model, CAL 27; in an other hand, to determine the effects of the presence of EGCG on RPSA/AG-9 interaction.Results: The interaction between AG-9 and its membrane receptor RPSA induced an enhancement of CAL 27 invasive proprieties, associated with enhanced secretion of matrix metalloproteinases, as proMMP-2, uPA and MT1-MMP. Thoses effects were abolished in presence of EGCG, who, in addition to its RPSA binding capacity, was also able to bind directly to proMMP-2 conducting to inhibitory effects of the protease activity, and to reduce AG-9 biodisponibility by stabilization of the peptids agregation.Conclusion; Ribosomal protein SA seemed to be implicated in invasive OTSCCs, in particular its bonding with the elastin-derived peptid AG-9. Further studies should be conducted to study its role as a diagnostic or prognostic factor. Those protumoral effects were abolished by the green tea catechin EGCG, demonstrating its potential use in therapy.