Synthèse de tripeptides comportant un motif acide phosphinique en vue de leur évaluation en synthèse asymétrique

Synthesis of tripeptide organocatalysts baring a phosphinic acid moiety and their evaluation in asymmetric organocatalysis

• Auteur / Autrice : Nouha Ayadi
• Direction : Marc Lecouvey, Taïcir Ben Ayed
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 07/12/2023
• Etablissement(s) : Paris 13 en cotutelle avec Université de Carthage (Tunisie)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Galilée (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Chimie bioorganique, biophysique et biomatériaux pour la santé (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Institut National des Sciences Appliquées et de Technologie (Tunisie)
• Jury : Président / Présidente : Latifa Bergaoui
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Soufiane Touil, Julia Deschamp
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Angela Marinetti, Ali Samarat

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hypophosphoreux, Acide

Peptides

Catalyse asymétrique

Énantiomères

Chiralité

Mots clés libres

Chiral

Chimie verte

Organocatalyse

Chirality

Green chemistry

Organocatalysis

Résumé

Au cours des dernière décennies, le besoin des molécules chirales dans la recherche biomédicale a entraîné le développement d'un grand nombre de méthodes de synthèse asymétriques. L'importance de commercialiser des médicaments ayant un seul énantiomère à encore accentuer la nécessité de développer des procédures générales de catalyse stéréosélectives. Parmi plusieurs procédures, l'organocatalyse a constitué une plateforme importante pour la synthèse asymétrique. Sa valeur a été récemment reconnu par l'attribution du prix Nobel à List et MacMillan. Les recherches dans notre laboratoire se sont concentrées sur le développement d'organocatalyseurs pour les réactions fondamentales de formation de liaisons Carbone-Carbone telles que la réaction d'addition de Michael. En effet, l'addition asymétrique des aldéhydes aux nitroalcènes présente un intérêt particulier puisque la réaction génère deux centres asymétriques contigus. Ainsi, les produits obtenus (?-nitroaldéhydes) sont des intermédiaires très utiles en industrie pharmaceutique. De nombreuses tentatives ont été menées pour la synthèse des catalyseurs et ont permis de mettre au point une méthode de synthèse simple et généralisable. Cette méthode a pu être appliquée sur divers types de substrats qu'ils soient aliphatiques ou aromatiques permettant d'accéder à une bibliothèque de 10 catalyseurs avec de bons rendements. Nos catalyseurs peptidiques combinant à la fois l'aminocatalyse et l'activation via un acide phosphinique ont montrés des résultats intéressants et les produits de la réaction d'addition de Michael (diastéréoisomères syn) ont été obtenus avec de bonnes énantiosélectivités (jusqu'à 98% e.r) et diastéréosélectivités (jusqu'à 92% r.d) pour une large gamme d'aldéhydes et nitroalcènes. En raison de leur forte solubilité dans l'eau, les catalyseurs ont été facilement recyclés et réutilisés sans perte significative de sélectivité.

For the last decades, the need for chiral molecules in biomedical research has driven great advances in asymmetric synthetic methodology. The importance of marketing only ?one enantiomer? drugs has further amplified the need for the development of general procedures for enantiocontrolled catalysis. Out of several procedures, asymmetric organocatalysis has been an important platform for asymmetric induction. Its high impact has been recognized recently with the award of Nobel prize to List and MacMillan. Research in our laboratory has focused on the development of organocatalysts for fundamental Carbon-Carbon bond forming reactions, such as the Michael addition reaction. In fact, the organocatalytic Michael addition of aldehydes to nitroalkenes is of special interest since the reaction generates two contiguous stereocenters and the products (?-nitro aldehydes) are useful synthetic intermediates. Many attempts were taken to synthesize these catalysts and has offered a simple and generalizable synthesis method which has been successfully applied, afterwards, to various types of substrates whether aliphatic or aromatic allowing a library of 10 catalysts with good yields. Our bifunctional peptide catalysts combining both aminocatalysis and a phosphinic acid activation have shown interesting results and the Michael addition products (syn diastereomers) were obtained, in optimized conditions, in good enantioselectivities (up to 98% ee) and diastereoselectivities (up to 95% dr) for a wide range of aldehydes and nitroalkenes. Due to their high water-solubility catalysts were easily recyclable and reused without any significant loss of selectivity.