Synthèse de dinucléotides cycliques et d'hétérocycles visant la protéine STING et étude sur la réponse immunitaire innée

Synthesis of cyclic dinucleotides and heterocyclic compounds targeting the STING protein and study of the innate immune response

• Auteur / Autrice : Jérémy Magand
• Direction : Luigi A. Agrofoglio, Vincent Roy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie. Chimie organique
• Date : Soutenance le 28/02/2023
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Valérie Quesniaux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Julie Broggi
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jacques Lebreton, Nadège Lubin-Germain

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nucléotides cycliques

Antiviraux

Chimie des composés hétérocycliques

Métathèse (chimie)

Immunothérapie anticancéreuse

Mots clés libres

Dinucléotides cycliques

Antiviral

Ligands de STING

Oxazolo[5.4-D]pyrimidine

1H-Benzimidazole

CuAAC

Cyclic dinucleotides

Antiviral

STING ligands

Oxazolo[5.4-D]pyrimidine

1H-Benzimidazole

CuAAC

Résumé

La protéine STING est une protéine unique et essentielle de la voie de signalisation cGAS-STING. Sa modulation est impliquée dans l'immunité innée et STING est considéré comme une nouvelle cible thérapeutique attractive pour traiter diverses pathologies (dont infections et cancers). Le dinucléotide cyclique (CDN) endogène est le 2',3'-GMP-AMP (cGAMP), qui possède une activité agoniste de STING. Cependant, certaines limitations du cGAMP (instabilité enzymatique, liaisons ionisables, faible pénétration cellulaire, etc), font de la recherche de nouveaux analogues de CDNs ciblant la protéine STING, une priorité. Par ailleurs, plusieurs composés hétérocycliques sont capables de se lier à STING et de moduler la réponse immunitaire. Ainsi, nous rapportons la synthèse (1) de nouveaux CDNs portant un fragment 1,2,3-triazole et une chaîne insaturée comme liaisons internucléotidiques et (2) celle de petites banques de molécules portant un noyau 1H-benzimidazole ou oxazolo [5,4-d]pyrimidine. Les composés ont été évalués in silico sur la structure cristalline de la protéine STING par des études de docking, in vitro en mesurant le niveau de sécrétion de la chimiokine CXCL10, induite par l'interféron, et par fluorimétrie différentielle à balayage (DSF) pour déterminer leur affinité avec la protéine. Parmi les composés synthétisés, deux d'entre eux présentent une activité biologique prometteuse.

STING protein is a unique and pivotal protein of cGAS-STING signaling pathway. Its modulation is involved in innate immunity and STING is considered as a new attractive drug-target to treat various diseases (infections and cancers). The endogenous cyclic dinucleotide (CDN) is the 2',3'-GMP-AMP (cGAMP), which acts as agonist of STING. However, some limitations of the cGAMP (enzymatic instability, charged linkages, cell penetration, etc), make the synthesis of CDNs targeting the STING protein, a priority. Moreover, several heterocycles are able to bind to STING and modulate the immune response.Herein, we report the synthesis (1) of new CDNs bearing a 1,2,3-triazole moiety and an unsaturated chain as internucleotide linkages, as well as (2) the synthesis of small libraries of compounds bearing a 1H-benzimidazole or oxazolo[5,4-d]pyrimidine core. Compounds were evaluated in silico on STING protein crystal structure through docking studies, in vitro by measuring the secretion level of the interferon-induced chemokine CXCL10, and by differential scanning fluorimetry (DSF) to determine their affinity to the protein. Among the synthesized compounds, two of them display a promising bioactivity.