Étude in vitro des effets neurotoxiques et neuro-inflammatoires de trois toxiques environnementaux analogues d'acides aminés sur des modèles de culture de cellules souches neurales

In vitro study of the neurotoxic and neuroinflammatory effects of three environmental toxicants analogs of amino acids on neural stem cell culture models

• Auteur / Autrice : Sarah Méresse
• Direction : Stéphane Mortaud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie. Biologie cellulaire-Neurotoxicologie
• Date : Soutenance le 11/07/2023
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immuno-NEuro Modulation (Orléans ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Steeve Hervé Thany
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicola Marchi, Agnès Petit-Paitel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurence Payrastre, Raphaële Boydron-Le -Garrec

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pesticides -- Toxicologie

Une seule santé

Cellules souches neurales

Neuro-inflammation

Effets des herbicides

Développement neurologique

Neurotoxicologie

Eutrophisation -- Lutte contre

Mots clés libres

Β-méthylamino-L-alanine

Exposome

BMAA

Exposome

Résumé

Les polluants environnementaux, comme le glyphosate (GLY) et le glufosinate d'ammonium (GLA) sont des herbicides qui participent à l'eutrophisation des milieux. Cela conduit, en association avec le changement climatique, à des efflorescences cyanobactériennes. La β-méthylamino-L-alanine (BMAA) est une cyanotoxine neurotoxique. Nos travaux antérieurs ont démontré que BMAA peut perturber l'homéostasie du système nerveux central en ciblant les cellules gliales. Nous avons mis en évidence que BMAA altère les cellules souches neurales issues de la SVZ et conduit les astrocytes et les cellules microgliales dans un état pro-inflammatoire. Une exposition précoce à des contaminants environnementaux peut altérer durablement le développement du cerveau via la neuro-inflammation et ainsi conférer des prédispositions à développer diverses pathologies neuropsychiatriques et/ou neurodégénératives. Notre but a été de se rapprocher des conditions réelles d’exposition. Ce sujet de thèse a cherché à déterminer la capacité d'une exposition à un cocktail (GLY, GLA, BMAA) à induire des effets neurotoxiques et/ou neuro-inflammatoires, à l'aide de modèles in vitro de cellules souches neurales en 2D ou enorganoïdes. Ces modèles fournissent une alternative pour étudier les effets néfastes des contaminants environnementaux sur les processus neurodéveloppementaux critiques, y compris la prolifération et la différenciation cellulaire. Mes résultats ont montré que les cellules gliales étaient affectées par la combinaison de trois toxiques environnementaux. Les expositions ont montré une prolifération des cellules microgliales suite à une exposition au GLA mais plus encore par le cocktail de toxique. Cependant, le cocktail n'a pas affecté l'état inflammatoire des astrocytes et des cellules microgliales alors que le glufosinate d'ammonium et le BMAA l'ont fait.Ces résultats suggèrent l’existence d’interactions entre ces composés, sans effet synergique, qui pourraient trouver leur origine dans leur analogie structurale avec les acides aminés et donc avoir des cibles moléculaires communes.Cette thèse démontre la nécessité de considérer l'exposome en toxicologie pour modéliser au mieux les réalités.

Environmental pollutants, such as glyphosate (GLY) and glufosinate ammonium (GLA), are herbicides that contribute to the eutrophication of environments. This leads, in association with climate change, to cyanobacterialblooms. β-methylamino-L-alanine (BMAA) is a neurotoxic cyanotoxin. Our previous work demonstrated that BMAA can disrupt central nervous system homeostasis by targeting glial cells. We have shown that BMAA alters SVZ-derived neural stem cells and drives astrocytes and microglial cells into a pro-inflammatory state. Early exposure to environmental contaminants can permanently alter brain development via neuroinflammation and thus confer predisposition to develop various neuropsychiatric and/or neurodegenerative pathologies. Our goal was to get closer to the real conditions of exposure. This thesis sought to determine the capacity of a cocktail exposure (GLY,GLA, BMAA) to induce neurotoxic and/or neuroinflammatory effects, using in vitro models of neural stem cells in 2D or organoids. These models provide an alternative to study the adverse effects of environmental contaminants on critical neurodevelopmental processes, including cell proliferation and differentiation. My results showed that glial cells were affected by the combination of three environmental toxicants. The exposures showed microglial cell proliferation following GLA exposure but more so by the toxicant cocktail. However, the cocktail did not affect the inflammatory state of astrocytes and microglial cells whereas ammonium glufosinate and BMAA did. These results suggest the existence of interactions between these compounds, without a synergistic effect, which may originate from their structural analogy with amino acids and thus have common molecular targets. This thesis demonstrates the need to consider the exposome in toxicology in order to best model realities.