Nouvelles réactions click in situ pour la découverte de molécules d'importances thérapeutiques

New KTGS reactions for the discovery of new therapeutical molecules

• Auteur / Autrice : Chloe Puteaux
• Direction : Cyrille Sabot, Pierre-Yves Renard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 08/12/2023
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement co-accrédité : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Jury : Président / Présidente : Ludovic Jean
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ludovic Jean, Alexandre Specht, Marie Lopez
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Alexandre Specht

Mots clés

Mots clés contrôlés

Diazirines

Anhydrase carbonique

Photochimie -- Technique

Isomérisation

Chimie click

Mots clés libres

KTGS

Thiol-yne

Photoisomérisation

Click in situ

Anhydrase carbonique

Réaction photochimique

Diazirine

KTGS

Thiol-yne

Photoisomerization

In situ click

Carbonic anhydrase

Photochemical reaction

Diazirine

Résumé

La synthèse contrôlée par la cible sous contrôle cinétique (Kinetic Target-Guided Synthesis,KTGS) est une approche de « drug discovery » dans laquelle la protéine d’intérêt est capable de formerson propre ligand à partir de fragments possédant des fonctions réactives complémentaires. Assez peude réactions permettent la formation de ligands par la mise en jeu de liaisons covalentes et irréversiblesen présence de la cible biologique, la click in situ développée par l’équipe de Sharpless étant la réactionla plus utilisée. Bien qu’en plein essor ces dernières années, la KTGS possède des limites liées auxcritères exigeants de biocompatibilité et de cinétiques réactionnelles bien définies. Dans ce manuscritde thèse, nous avons souhaité répondre à plusieurs problématiques, à savoir 1) l’amélioration despropriétés photophysiques (absorption, photoisomérisation, fluorescence) d’un inhibiteur del’anhydrase carbonique II obtenu par KTGS par la réaction de thiol-yne ; et 2) la mise en place d’uneréaction de KTGS photoactivable de façon à contrôler spatiotemporellement la ligation par irradiationlumineuse en vue de diminuer significativement les temps d’incubation des approches actuelles

The Kinetic Target-Guided Synthesis (KTGS) is a drug discovery approach, in which the protein ofinterest is able to form its own ligand from fragments bearing complementary reactive functions. Fewreactions enable the formation of ligands through the elaboration of covalent and irreversible bonds inthe presence of the biological target, with the in situ click developed by the Sharpless team being themost commonly used reaction. Despite its recent growth, KTGS has limitations related to demandingcriteria of biocompatibility and well-defined reaction kinetics. In this manuscript, we aimed to addressseveral issues, namely 1) improving the photophysical properties (absorption, photoisomerization,fluorescence) of an inhibitor of carbonic anhydrase II obtained with KTGS through thiol-yne reaction;and 2) establishing a photoactivable KTGS reaction to spatiotemporally control ligation through lightirradiation, with the goal of significantly reducing the incubation times of current approaches.