Caractérisation multiparamétrique des lymphomes B primitifs du médiastin

Multiparametric characterization of primary mediastinal b-cell lymphomas

• Auteur / Autrice : Vincent Camus
• Direction : Fabrice Jardin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
• Date : Soutenance le 10/10/2023
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cancer and Brain Genomics (Rouen ; 2022-....) - Cancer and Brain Genomics / CBG
• Partenaire(s) de recherche : Établissement co-accrédité : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Jury : Président / Présidente : Alexandra Traverse-Glehen
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fabrice Jardin, Alexandra Traverse-Glehen, Marie Parrens
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : François Lemonnier, Marie-Hélène Delfau-Larue

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tomographie par émission

Expression génique

ADN tumoral

Séquençage à haut débit

Lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B

Mots clés libres

Lymphome B primitif du médiastin

Séquençage haut débit

ADN tumoral circulant

Profil d’expression génique

Tomographie par émission de positons.

Primary Mediastinal Large B-cell Lymphoma

High-throughput sequencing

Circulating tumor DNA

Gene expression profiling

Positron emission tomography

Résumé

Le lymphome B primitif du médiastin (PMBL) est un lymphome agressif rare de type B à grandes cellules, affectant de façon prédominante les femmes jeunes autour de la trentaine. Le pronostic est habituellement bon, excepté pour 10-15% des cas primo-réfractaires qui ont un devenir défavorable. Il n’y a pas d’outil validé pour identifier plus précocement ces patients. Nous rapportons les résultats de l’analyse d’une cohorte rétrospective multicentrique de 313 patients atteints de PMBL nouvellement diagnostiqués. Nous avons observé que le schéma de traitement à dose dense par R-CHOP14 sans radiothérapie présentait une balance bénéfice/risque remarquable chez ces patients, et que le pronostic était fortement impacté par le volume métabolique tumoral sur l’imagerie pré-thérapeutique. Nous avons ensuite étudié le profil de relargage d’ADN tumoral circulant (ctDNA) plasmatique du PMBL et avons démontré que le séquençage génomique non invasif de ce lymphome est faisable et très informatif, le ctDNA étant un excellent miroir du profil mutationnel de la tumeur. Nous avons ensuite réalisé une étude du profil mutationnel et du profil d’expression génique (GEP) des tumeurs afin d’identifier une signature prédictive d’une chimiorésistance et d’une sensibilité accrue à l’immunothérapie. Nous avons ainsi identifié que les 30% de patients ayant une surexpression à la fois des gènes immunosuppresseurs PDL1 et PDL2 avaient un pronostic défavorable avec la chimiothérapie. Ces patients à haut risque de chimiorésistance pourraient être identifiés dès le diagnostic avec la technique GEP et possiblement bénéficier d’un recours aux anti-PD1 dès la 1ère ligne de traitement. Au total, nous avons réalisé un vaste travail de caractérisation du spectre du PMBL avec intégration de données cliniques, d’imagerie, histologiques et biologiques permettant une meilleure compréhension de cette entité et apportant une base solide pour l’établissement de nouvelles stratégies de prise en charge globale de ce lymphome rare, du diagnostic au suivi post-thérapeutique.

Primary mediastinal B-cell lymphoma (PMBL) is a rare and aggressive large B-cell lymphoma which mostly affects young female patients in their third decade. Prognosis is usually good, except for 10-15% of primary refractory cases with adverse outcome. Tools to identify these patients earlier are lacking. We reported a cohort of 313 newly diagnosed PMBL patients, retrospectively evaluated in a multicenter study. We established that dose-dense treatment with R-CHOP every 14 days without radiotherapy presented a remarkable benefit/risk balance in these patients. We observed a strong prognostic impact of baseline total metabolic tumor volume (MTV) with MTV≥360 cm3 associated with shorter survival. We then studied the plasma circulating tumor DNA (ctDNA) release profile of PMBL and we demonstrated that non-invasive genomic sequencing of this lymphoma is possible and very informative, ctDNA being an excellent mirror of the tumor mutational profile. Finally, we performed a mutational spectrum and gene expression-profiling (GEP) assessment to identify a predictive signature of chemoresistance and susceptibility to immunotherapy. We have thus delineated a subset of 30% of patients displaying an overexpression of both the PDL1 and PDL2 genes with a strong immune privilege and poorer outcomes from standard chemotherapy. These patients at high risk of chemoresistance could be easily identified at diagnosis using GEP and possibly benefit from the use of anti-PD1 from the first line of treatment. To conclude, we have carried out a large characterization work of the PMBL spectrum with the integration of clinical, imaging, histological and biological imaging data allowing a better understanding of this entity and providing a solid basis for the establishment of new strategies for the improvement of management of this rare lymphoma, from diagnosis to post-therapeutic follow-up.