Rôle des lymphatiques cardiaques dans un modéle de surcharge de pression induite par constriction aortique

Rôle of cardiac lymphatics in pressure-overload-induced heart failure following transverse aortic constriction

• Auteur / Autrice : Coraline Heron
• Direction : Ebba Brakenhielm
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
• Date : Soutenance le 12/04/2023
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : EnVi - Endothélium, valvulopathies et insuffisance cardiaque (Rouen ; 2012...) - Endothélium, valvulopathies et insuffisance cardiaque
• Partenaire(s) de recherche : Établissement co-accrédité : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Jury : Président / Présidente : Sahil Adriouch
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ebba Brakenhielm, Sahil Adriouch, Virginie Tardif, Barbara Garmy-Susini
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Stéphanie Hugues, Marinos Kallikourdis

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cardiopathies

Coeur

Fibrose

Lymphe

Inflammation

Cardiomégalie

Mots clés libres

Hypertrophie

Dilatation cardiaque

Inflammation

Lymphatiques

Fibrose

Hypertrophy

Cardiac dilation

Inflammation

Lymphatics

Fibrosis

Résumé

Les lymphatiques sont essentiels au maintien de la fonction cardiaque et une lymphangiogenèse insuffisante peut contribuer à la progression vers une insuffisance cardiaque (IC) après un infarctus du myocarde. Cependant, la régulation et l’impact du réseau lymphatique cardiaque dans des cardiomyopathies non-ischémiques reste à déterminer. Post-TAC, les souris C57Bl/6J ont développé une cardiomyopathie hypertrophique concentrique alors que les souris Balb/c progressait vers une cardiomyopathie de type dilatée (CMD), plus sévère. Ce phénotype dilaté était accompagné d’une forte lymphangiogenèse cardiaque, cependant inefficace pour la résolution de l’œdème et de l’inflammation cardiaque. De façon intéressante, nous avons démontré que l’augmentation du nombre de lymphatiques autour des coronaires semble prévenir la fibrose périvasculaire chez les souris Balb/c post-TAC et chez les patients atteints de CMD. Les taux d’expression des cytokines proinflammatoires nous ont révélé que le phénotype dilaté était associé à des taux cardiaques élevés d’IL-1. Un traitement anti-IL-1 post-TAC chez les souris Balb/c conduisait à une inhibition de la lymphangiogenèse, toutefois sans amélioration de la fonction cardiaque. D’autre part, l’inhibition de la lymphangiogenèse chez les C57Bl/6J par anti-VEGFR-3 accélérait le développement de l’IC. Nos données suggèrent donc une dysfonction du transport lymphatique, malgré l’expansion des lymphatiques cardiaques, chez les souris Balb/c post-TAC. L’analyse transcriptomique des CEL cardiaques chez les Balb/c a mis en lumière que la lymphangiogenèse post-TAC donnait naissance à des vaisseaux lymphatiques immatures, suggéré par la diminution de l’expression des protéines de jonctions, alors que le transport actif des cellules immunitaires médié par les chimiokines et les protéines d’adhésion semble préservé. Au contraire, le profil d’expression des chimiokines et molécules d’adhésion des CES ne semble pas altéré post-TAC chez les Balb/c. Pour la première fois, nous avons démontré que le remodelage lymphatique cardiaque diffère selon le fond génétique post-TAC chez la souris. Nous avons démontré que l’IL-1 contribue à la lymphangiogenèse en réponse à la dilatation ventriculaire gauche chez les souris Balb/c post-TAC. D’autre part, la lymphangiogenèse induite par l’IL-1 et médiée par le VEGF-C, donne naissance à un réseau lymphatique immature et dysfonctionnel, qui est donc inefficace pour la restauration de l’homéostasie cardiaque et contribue à la progression vers une IC.

Lymphatics are essential for cardiac health, and insufficient lymphatic expansion (lymphangiogenesis) contributes to development of heart failure (HF) after myocardial infarction. However, the regulation and impact of lymphatics in non-ischemic cardiomyopathy remains to be determined. Pressure-overload induced by transverse aortic constriction (TAC) led to concentric hypertrophic cardiomyopathy in C57Bl/6J mice while Balb/c mice progress into severe dilated cardiomyopathy (DCM-like). Only the dilated phenotype was accompanied by massive cardiac lymphangiogenesis, which however failed to resolve cardiac edema and inflammation. Interestingly, we found that increased lymphatic density around coronary vessels may prevent perivascular fibrosis in mice post-TAC and in humans DCM patients. Comparing cardiac cytokines expression between mouse strains, we noticed that the dilated phenotype was associated with elevated IL-1 levels. We found that anti-IL-1 treatment in female Balb/c mice did not improve cardiac function and reduced cardiac lymphangiogenesis without affecting left ventricular dilation at 8 weeks post-TAC. In contrast, anti-VEGFR-3 in C57Bl/6J mice accelerated HF development. Our data suggest lymphatic transport dysfunction, despite cardiac lymphatic expansion, in Balb/c mice post-TAC. Cardiac LEC gene expression profiles in Balb/c highlighted that the nascent lymphatic network is immature and dysfunctional, as suggested by reduced expression of junctional proteins, while active transport mediated by chemokines and adhesion proteins, appears mostly preserved. In contrast, BEC adhesion molecules and chemokines expression profiles were not altered post-TAC. We demonstrate, for the first time, strain-dependent cardiac lymphatic responses post-TAC. We show that IL-1 contributes to the potent lymphangiogenic response to left ventricular dilation post-TAC. However, the IL-1 induced, VEGF-C-mediated cardiac lymphangiogenesis results in the generation of a mostly immature and dysfunctional network, that fails to restore cardiac homeostasis, and this contributes to the progression of HF.