Rôles directs d'une chimiothérapie et vésicules libérées par le cancer sur les déficits cognitifs et/ou émotionnels dans des modèles précliniques

Direct roles of chemotherapy and vesicles released by cancer on cognitive and/or emotional deficits in preclinical models

• Auteur / Autrice : Renaud Parment
• Direction : Hélène Castel, Vincent Compère
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moleculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 12/09/2023
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cancer and Brain Genomics (Rouen ; 2022-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement co-accrédité : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Rigal
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valérie Besson, David Balayssac, Franck Rodet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dépression

Vésicules extracellulaires

Neuro-inflammation

Chimiothérapie

Fatigue

Cancer du sein

Mots clés libres

Déficits cognitifs

Cancer du sein

Fatigue

Chimiothérapie

Neuroinflammation

IL-6

Vésicules extracellulaires

Réactivité astrocytaire

Dépression

Cognitive deficits

Breast cancer

Fatigue

Chemotherapy

Neuroinflammation

IL-6

Extracellular vesicles

Astrocyte reactivity

Depression

Résumé

Les nombreuses études cliniques évaluant les troubles cognitifs chez les patients atteints de cancer et traités par radio/chimiothérapie, des symptômes regroupés sous la terminologie Cancer-Related Cognitive Impairement ou CRCI et correspondant notamment à des déficits d’attention, de la mémoire et de la vitesse de traitement de l’information. Durant l’épisode cancer, le CRCI peut s'accompagner de symptômes de fatigue, et de dépression et/ou d'anxiété. Dans ce travail de thèse, nous avons mise en place des modèles précliniques pour tenter de comprendre le rôle direct d’une chimiothérapie et de la physiopathologie du cancer de sein, dans les mécanismes qui conduisent à des altérations des fonctions cognitives et de la réactivité émotionnelle, ainsi qu’à la fatigue. Dans un premier temps, Nous avons exploré les mécanismes cérébraux et inflammatoires induits par la chimiothérapie 5-fluorouracile (5-FU) et le rôle protecteur du Panax quinquefolius associé à la vitamine C (Qiseng®). L’administration orale de Qiseng® peut atténuer la « fatigue » et l'inflammation systémique provoquées par la chimiothérapie, offrant une option non médicamenteuse dans la prise en charge de la Qol des patients. Dans un deuxième temps, nous avons évalué l'impact du cancer du sein sur les fonctions cognitives et émotionnelles. Ce sont des vésicules extracellulaires (Ev) dérivées des tumeurs mammaires qui jouent un rôle central dans les déficits cognitifs et la dépression chez la souris, ces Ev étant capables de traverser la barrière hématoencéphalique et d’entraîner une astrogliose réactionnelle dans l’hippocampe. Ces travaux sont importants puisqu’ils permettent de proposer de nouveaux biomarqueurs systémiques et des pistes d’intervention pour améliorer la qualité de vie des patientes.

A number of clinical studies evaluating cognitive functions in cancer patients treated with radio/chemotherapy, and now with new therapies, symptoms refereed as Cancer-Related Cognitive Impairment or CRCI, and corresponding to attention, memory and information processing speed impairment. Moreover, during the cancer episode, CRCI may be accompanied by symptoms of fatigue, depression and/or anxiety. here we leveraged preclinical models to understand the direct role of chemotherapy and of breast cancer pathophysiology in the mechanisms leading to cognitive dysfunctions, emotional alteration and fatigue. First, we explored the cerebral and inflammatory mechanisms induced by the 5-fluorouracil (5-FU) chemotherapy and the protective role of Panax quinquefolius combined with vitamin C (Qiseng®). Second, we assessed the impact of breast cancer on cognitive and emotional functions. Our results established that extracellular vesicles (Ev) derived from breast cancer play a central role in cognitive impairment and depression in mice, as these Ev are able to cross the blood-brain barrier and induce reactive astrogliosis in the hippocampus. This work is of important thus providing new information on systemic biomarkers and possible interventions to improve patients' quality of life.