Control of powder flowability of active pharmaceutical ingredients through spherical agglomeration : case studies of crystal structure retention

• Auteur / Autrice : Aurelien Lemercier
• Direction : Gérard Coquerel, Massimiliano Forcato
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 02/06/2023
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physique, sciences de l’ingénieur, matériaux, énergie (Saint-Etienne du Rouvray, Seine Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation de la thèse : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Sciences et méthodes séparatives (Mont-Saint-Aignan (Seine-Maritime) ; 2000-...)
• Jury : Président / Présidente : Christelle Goutaudier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christelle Goutaudier, Hervé Muhr, Khashayar Saleh, Yohann Cartigny
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Hervé Muhr, Khashayar Saleh

Mots clés

Mots clés contrôlés

Agglomération

Hydrates

Polymorphisme (cristallographie)

Mots clés libres

Polymorphisme

Paysage cristallin

Hydrate

Solvate

Agglomération sphérique

Couette-Taylor

Polymorphism

Cristalline landscape

Hydrate

Solvate

Spherical agglomeration

Couette-Taylor

Résumé

Parmi les enjeux majeurs de l’état solide dans l’industrie pharmaceutique, la forme cristalline ainsi que les propriétés d’écoulement des poudres font partis des plus importants. Après la présentation d’un nouveau cas d’isomorphe desolvate d’un ingrédient pharmaceutique, ces travaux décrivent le développement d’une méthode permettant de contrôler simultanément la forme cristalline du sel de mesylate de la safinamide ainsi que ces propriétés d’écoulement. Tout d’abord, l’étude complète de son paysage cristallin a parmi d’identifier les conditions permettant d’obtenir la forme anhydre désirée (A1). Puis le développement du procédé d’agglomération sphérique de cette molécule est présenté. L’agglomération sphérique est un procédé d’obtention d’agglomérats sphériques à partir de particules fines permettant un contrôle de la taille de s agglomérats finaux et donc des propriétés d’écoulement qui en découle. Cette méthode présente l’avantage de combiner les étapes de cristallisation et de granulation évitant ainsi des surcoûts de production. Après le développement et l’optimisation du procédé, des agglomérats sphériques d’un diamètre moyen de 750 µm ont pu être obtenu sous forme anhydre A1. Enfin, une dernière partie est consacrée à l’étude de faisabilité du procédé continu d’agglomération dans un réacteur de type Couette Taylor. Bien que des agglomérats aient pu être obtenu au cours du procédé, le procédé nécessite encore d’être améliorer pour résoudre les différents problèmes rencontrés.

From an industrial pharmaceutical point of view, the control of crystalline landscape as well as flowability properties of powders are major issues. After the presentation of a new case of isomorphous desolvate of an API, this work describes the development of a method designed to control the crystalline phase and flowability properties of safinamide mesylate. First, with a complete study of the crystalline landscape, conditions were identified to obtain the targeted form (anhydrous A1). Then, the development and optimization of the spherical agglomeration is presented. The spherical agglomeration is a process to obtain spherical agglomerates from fine particles with poor flowability properties. The obtained agglomerates exhibit enhanced flowability properties. One of the benefits of this method is to combine both crystallization and granulation steps into a single one avoiding any industrial production extra cost. In the case of safinamide mesylate, spherical agglomerates with an average diameter of 750 µm were obtained in A1 crystalline form. Finally, a last part is dedicated to the development of the continuous agglomeration process in a Couette-Taylor Crystallizer. Even if some agglomerates were obtained. The process needs further optimization to solve all the problems that occurred during the study.