Elabοratiοn des οxazines et pipérazines au départ des Ν,Ο-acétals cycliques. : Une nοuvelle apprοche à des isοindοlοnes fusiοnnés, des inhibiteurs pοtentiels de Candida albicans

Elaboration of cyclic N,O acetals and their transformation to piperazines derivatives : A new synthesis of biological active scaffolds as inhibitors of Candida albicans

• Auteur / Autrice : Christine Safi
• Direction : Adam Daich, Alina Ghinet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 14/04/2023
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement co-accrédité : Université du Havre (1984-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de Recherche en Chimie Organique et Macromoléculaire (Le Havre, Seine-Maritime ; 1999-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Bouquillon, Ali Al-Mourabit, Damien Prim, Alexandre Bouillon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sandrine Bouquillon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réaction de cycloaddition

Farnésyl transférase

Halogénation

Mots clés libres

Cycloaddition de Meyers

Réaction en cascade

Halogénation

Amidation

Amination

O-acétals

Pipérazines

Couplage Csp2-Csp2

Maladie à prions

Meyers Cycloaddition

Cascade reactions

Prions desease

Résumé

La chimie des hétérocycles est un élément central des sciences chimiques qui contribue fortement à la conception de médicaments ainsi qu’à de nouveaux matériaux de propriétés inédites. Si les hétérocycles azotés de sources naturelles et synthétiques sont les plus représentés, les composés aza-oxygénés restent relativement peu explorés et par conséquent, ils constituent encore une source d’innovation pour l’exploration d’un nouvel espace chimique.Ce projet de thèse est focalisé en particulier sur les 1,3-oxazolidines fusionnées porteuses généralement d’un substituant méthyle en position acétalique angulaire. L’objectif principal de ce projet est de développer une nouvelle réactivité de ces systèmes N,O-acétaliques cycliques fusionnés au noyau isoindolone qui sont peu étudiés de nos jours comparativement aux hétéroanalogues N,S- acétals et encore N,N-aminals.Au cours de cette étude, nous avons pu déterminer de nouvelles conditions optimales d’élaboration des composés 1,4-oxazines et pipérazines au départ de ces N,O-acétals. Elles se déclinent par une première étape de bromation des cycles oxazolidines en position acétalique, suivie par une réaction de tosylation ou par une trifluoroacétylation. Les composés obtenus sont ensuite fonctionnalisés par un couplage cuivre-catalysé de type Ullmann pour donner les 1,4-oxazines et pipérazines fusionnées. Cette stratégie a permis d’accéder à trois nouvelles familles de produits possédants des activités anti-Candida et anti-Prion prometteuses.

Heterocyclic chemistry is a central element of the chemical sciences that contribute strongly to drug design as well as to new materials with novel properties. While aza-heterocycles from natural and synthetic sources are the most widely represented, aza-oxygen compounds remain relatively unexplored and therefore are still a source of innovation for the exploration of a new chemical space.This thesis project is focused in particular on fused oxazolidines, berring generally a methyl substituent in acetalic (angular) position. The main goal of this project is to develop a new aspects of reactivity of these cyclic N,O-acetals that are less studied nowadays compared to their heteroanalogues N,S-acetals and N,N-aminals.During these studies, we were able to determine new optimal conditions for the production of 1,4-oxazines and piperazines from N,O-acetals fused to isoindolone. The general approach starts with a bromination of oxazolidine ring in the acetalic position, followed by a tosylation or by a trifluoroacetylation. The obtained compounds are then functionalized by a cupper-catalyzed coupling using Ullmann type process in tandem process to give oxazines and piperazines in question. This strategy has provided access to several three families of compounds with promising anti-Candida and anti-Prion activities.