C,O-bis-propargyle glycosides pour la synthèse d'inhibiteurs potentiels de SGLT-2 par cyclotrimérisation [2+2+2]

C,O-bis-propargyl glycosides for the synthesis of potential SGLT-2 inhibitors by [2+2+2] cyclotrimerization.

• Auteur / Autrice : Nicolas Jouandon
• Direction : Thomas Lecourt
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 14/12/2023
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Établissement co-accrédité : Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (Saint-Etienne-du-Rouvray ; 1985-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 2000-2025)
• Jury : Président / Présidente : Chrystel Lopin-Bon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thomas Lecourt, Philippe Compain, Jérôme Désiré, Antoine Joosten
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Compain, Jérôme Désiré

Mots clés

Mots clés contrôlés

Diabète de type 2

Quaternarisation

Liaisons carbone-hydrogène

Sucres

Mots clés libres

Insertion C-H

Cyclotrimérisation

Inhibiteurs de SGLT-2

Carbohydrates

C-H insertion

Quaternarisation

Cyclotrimerization

Diabetes SGLT-2 inhibitors

Résumé

Ces travaux ont été consacrés au développement d’une stratégie de synthèse orientée vers la diversité de potentiels inhibiteurs de SGLT-2 pour le traitement du diabète de type 2. Cette stratégie implique une réaction d’insertion 1,5 C-H effectuée sur un propargylglycoside protégé sur les positions 3, 4 et 6 par des éthers de silyles et comportant un diazoacétate en position 2. Pour isoler la position 2, nous avons d’abord travaillé sur la mise au point de nouvelles conditions pour la synthèse d’orthoesters 1,2 de propargyle. Au vu des difficultés rencontrées, la synthèse d’un propargylmannoside silylé sélectivement sur les positions 3, 4 et 6 a été développée. L’installation du diazoacétate sur la position 2 a pu être effectuée en utilisant les conditions de Regitz. Un triméthylsilyle encombrant a également pu être installé sur l’alcyne depuis cet intermédiaire. Une réaction d’insertion 1,5 C-H catalysée au Rh2(esp)2 a permis d’obtenir les 2 lactones correspondantes. La transformation de ces lactones en diynes a permis de réaliser les premières cyclotrimérisations [2+2+2] donnant accès aux spiroacétals [6,6] de sucres fusionnés à un aromatique.

This work has been focused on the development of a new synthetic strategy towards diversity of potential SGLT-2 inhibitors for type 2 diabetes treatment. This strategy requires a 1,5 C-H insertion reaction performed on 3, 4 and 6 silyl protected propargylglycosides bearing a diazoacetate at position 2. As a first approach to isolate this position 2, we described new conditions for the synthesis of 1,2-propargylic orthoesters. This strategy turned out to be difficult to scale-up. As a backup, we were able to achieve sequenced selective silylation at position 3, 4 and 6 on a propargylmannoside. The diazoacetate at position 2 was obtained using Regitz conditions. We have also been able to introduce a bulky trimethylsilyl group on the terminal alkyne. Rh2(esp)2-catalyzed 1,5 C-H insertion gave the corresponding lactones, affording diynes upon opening. Finally, [2+2+2] cyclotrimerization on these diynes allowed the synthesis of unprecedented spiroketals [6,6] fused with an aromatic ring.