Stratégie de traitement visant les récepteurs 5-HT6 dans un modèle animal de schizophrénie innovant

Treatment strategy targeting 5-ΗΤ6 receptors in a novel animal model of schizophrenia

• Auteur / Autrice : Caroline Lahogue
• Direction : Valentine Bouët, Jean-Marie Billard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 19/12/2023
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mobilités : Vieillissement, Pathologie, Santé (Caen ; 2017-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement co-accrédité : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Mickaël Naassila
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cyrille Vaillend, Carine Becamel, Sonia Dollfus
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Cyrille Vaillend, Carine Becamel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Électrophysiologie

Mémoire

GABA

Glutamate (ion)

Récepteurs de la sérotonine

Modèles animaux

Schizophrénie

Mots clés libres

Modèle animal multifactoriel

Schizophrenia

Multifactorial animal model

Serotonin

Memory

Behavior

Electrophysiology

Glutamate

Résumé

La schizophrénie (SCZ) est une maladie mentale multifactorielle qui entraîne des répercussions souvent dramatiques sur la vie personnelle et professionnelle des patients. Si au moins un tiers des patients atteints de SCZ connaît une rémission des symptômes, d’autres les voient persister, voire s’aggraver au fil du temps. Afin d’améliorer les traitements actuels et de tester de nouvelles cibles thérapeutiques de la maladie, une amélioration des modèles animaux est primordiale et doit se rapprocher de son étiologie complexe. Nous avons ici développé un nouveau modèle animal multifactoriel qui associe chez la souris un facteur génétique (1er hit, délétion du gène de la sérine racémase) avec un stress environnemental précoce (2ème hit, séparation maternelle de 24h au 9ème jour de vie). Notre étude comportementale montre que l’interaction des deux facteurs permet de générer des symptômes de type productif ainsi que des déficits cognitifs, présents dans la SCZ. Une étude électrophysiologique ex-vivo parallèle ne révèle pas en revanche de physiopathologie spécifique de l’activité fonctionnelle du champ CA1 de l’hippocampe dans ce modèle. Nous avons ensuite testé l’efficacité du blocage des récepteurs à la sérotonine de type 6 (5-HT6R) par un antagoniste sélectif, le SB-271046. Ce blocage induit des effets bénéfiques sur les déficits cognitifs, notamment mnésiques, et améliore les déficits de mémoire de travail et de sociabilité chez les souris 2-hit. L’étude électrophysiologique montre que l’antagonisme des 5-HT6R facilite la neurotransmission glutamatergique par deux mécanismes distincts selon le sexe : une activation indirecte des neurones pyramidaux chez les individus mâles par un mécanisme de désinhibition GABAergique et une activation directe des neurones pyramidaux chez les sujets femelles. Chez les souris 2-hit, seul le mécanisme de désinhibition des neurones pyramidaux induit chez les mâles par le blocage des 5-HT6R est altéré.Ce travail de thèse montre l’intérêt de développer des modèles multifactoriels de SCZ pour mieux cerner les interactions pouvant exister entre différents facteurs de risque de la maladie. Il montre également des limites pour considérer les 5-HT6R comme une cible thérapeutique dans le traitement de certains déficits associés à la SCZ, mais suggère plutôt son utilité comme traitement complémentaire associé aux neuroleptiques.

Schizophrenia (SCZ) is a multifactorial mental disease which has repercussions on patients' personal and professional lives. While at least 1/3 of patients with SCZ present a remission of symptoms, other patients display persistent or even an aggravation of symptoms over time. To improve current treatments by testing new therapeutic targets, animal models need to be improved to get closer to the etiology of SCZ. We have developed a new multifactorial model which combines in mouse a genetic factor (1st hit, deletion of the serine racemase gene) with an early environmental stress (2nd hit, maternal separation for 24h on postnatal day 9). Our behavioral study showed that the interaction between the two factors in 2-hit mice leads to productive-like symptoms and cognitive deficits, observed in SCZ. However, the ex-vivo electrophysiological study reveals no specific pathophysiology of the functional activity of the hippocampal CA1 field in this model. Then, we tested the efficacy of blockade of serotonin subtype 6 receptors (5-HT6R) with a selective antagonist, SB-271046. This blockade induces beneficial effects on cognitive deficits, particularly memory, by improving working memory and sociability deficits in 2-hit mice. Electrophysiological studies show that 5-HT6R antagonism facilitates glutamatergic neurotransmission by two distinct sex-dependent mechanisms: an indirect activation of pyramidal neurons in males via a blockade of GABAergic inhibition, and a direct activation of pyramidal neurons in females. In 2-hit mice, only the disinhibition mechanism of pyramidal neurons induced in males by 5-HT6R blockade is altered.This thesis shows the interest of developing multifactorial models to get closer to the complex etiology of SCZ. It also shows the potential of 5-HT6R to treat several SCZ-related deficits, which are currently untreated, and suggests that it could be a useful adjunct treatment to neuroleptics.