Évaluation préclinique de stratégies thérapeutiques pour réduire les atteintes du muscle squelettique induites par l'irradiation cérébrale

Preclinical investigation of therapeutic strategies to reduce skeletal muscle damage induced by brain irradiation

• Auteur / Autrice : Julie Bécam
• Direction : Omar Touzani
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
• Date : Soutenance le 23/11/2023
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagerie et stratégies thérapeutiques pour les cancers et tissus cérébraux (Caen ; 2017-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement co-accrédité : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Fabien Milliat
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Damien Freyssenet, Amélie Rebillard, Elodie Pérès, Agnès Choppin, Damien Ricard
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Damien Freyssenet, Amélie Rebillard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Effet abscopal

Exercices physiques

Thérapie matricielle

Fatigue

Muscles striés

Radiothérapie -- Complications (médecine)

Cerveau

Mots clés libres

Muscles squelettiques

Brain radiotherapy

Skeletal muscle

Sarcopenia

Abscopal effect

Physical activity

Matrix therapy

Résumé

La radiothérapie (RT) est le traitement majeur pour lutter contre les tumeurs cérébrales. Cependant, elle induit une neurotoxicité dans le tissu cérébral sain compliquant la récupération post-traitement des patients et également leur qualité de vie. En effet, en plus des déficits cognitifs, les patients traités par RT se plaignent constamment d’une fatigue qui invalide fortement leur vie quotidienne mais dont l’origine n’est pas encore connue à ce jour. Il est donc nécessaire de comprendre l’origine de la fatigue radio-induite pouvant être associée à des effets à distance non-ciblés de la RT et d’apporter des stratégies thérapeutiques afin de prévenir et/ou atténuer ces effets secondaires. Dans ce contexte, l’objectif de la thèse est double : 1/ étudier et caractériser les effets de l’irradiation cérébrale sur le muscle squelettique et son lien avec la fatigue radio-induite et 2/ évaluer l’intérêt des différentes stratégies thérapeutiques sur les atteintes musculaires radio- induites : activité physique (AP), thérapie matricielle et irradiation avec préservation des organes à risque. Ces travaux sont basés sur un modèle d’irradiation panencéphalique chez le rat en absence d’une tumeur cérébrale. Les effets de l’irradiation cérébrale sur les muscles squelettiques, en particulier sur le gastrocnemius, associées ou non à des thérapies ont été évalués longitudinalement (jusqu’à 6 mois) par des approches complémentaires : des tests comportementaux (fatigue et activité locomotrice), la masse musculaire, l’IRM du muscle et des analyses histologiques. L’irradiation cérébrale engendre une fatigue radio-induite associée à des déficits de la locomotion. Les paramètres mesurés par IRM de diffusion semblent pertinents pour détecter précocement des altérations musculaires qui se traduisent par un changement de la typologie fibrillaire à long terme. Des bienfaits de l’AP sont observés sur les atteintes musculaires induites par l’irradiation. De plus, la thérapie matricielle semble limiter les dommages musculaire radio-induits lors de la phase aigüe post-irradiation cérébrale. Enfin, l’irradiation cérébrale avec préservation des organes à risque de la sphère ORL permet d’atténuer les atteintes musculaires observées auparavant.

Radiotherapy (RT) is the major treatment for brain tumors. However, it induces neurotoxicity in healthy brain tissue, complicating post-treatment recovery of patients and their quality of life. Indeed, in addition to cognitive deficits, patients treated with RT constantly complain of fatigue which seriously hampers their daily life but the origin of which is not yet known. It is therefore necessary to understand the origin of radiation-induced fatigue that may be associated with non-targeted remote effects of RT and to provide therapeutic strategies to prevent and/or attenuate these side effects. In this context, the objective of the thesis is twofold: 1/ to study and characterize the effects of cerebral irradiation on skeletal muscle and its link with radiation-induced fatigue and 2/ to evaluate the interest of different therapeutic strategies on radiation-induced muscle damage: physical activity (PA), matrix therapy and irradiation with preservation of organs at risk. This work is based on a whole-brain irradiation model in rats in the absence of a brain tumor. The effects of cerebral irradiation on skeletal muscles, especially on the gastrocnemius, associated or not with therapies, were evaluated longitudinally (up to 6 months) using complementary approaches: behavioral tests (fatigue and locomotor activity), muscle mass, muscle MRI and histological analyses. Brain irradiation causes radiation-induced fatigue associated with locomotion deficits. The parameters measured by diffusion MRI seem relevant for early detection of muscle alterations which result in fibrillar typology changes in the long term. Benefits of PA are observed on muscle damage induced by irradiation. In addition, matrix therapy seems to limit radiation-induced muscle damage during the acute phase post- irradiation. Finally, brain irradiation with preservation of organs at risk in the ENT sphere makes it possible to reduce the skeletal muscle damage previously observed.