Thèse soutenue

L’accident vasculaire cérébral : étude de l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) endogène et de la modulation de l’autophagie par le récepteur N-methyl-D-aspartate (NMDA)

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Auteur / Autrice : Melissa Jauquet
Direction : Benoit Roussel
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moleculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance le 14/12/2023
Etablissement(s) : Normandie
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie et imagerie des troubles neurologiques (Caen ; 2017-....)
établissement co-accrédité : Université de Caen Normandie (1971-....)
Jury : Président / Présidente : Richard Macrez
Examinateurs / Examinatrices : Olivier Nicole, Géraldine Liot, Barbara Casolla, Denis Vivien
Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Nicole, Géraldine Liot

Résumé

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L'ischémie cérébrale déclenche de nombreuses voies de signalisation qui contribuent à la mort neuronale, y compris l'autophagie. L'excitotoxicité due à la suractivation du récepteur N-Méthyl-D-Aspartate (NMDA) est l'un des principaux événements consécutifs à un accident vasculaire cérébral (AVC) et joue un rôle dans la mort neuronale médiée par l'autophagie. L'activateur tissulaire du plasminogène (tPA), une sérine protéase du système nerveux central, offre une neuroprotection en activant le récepteur facteur de croissance 1 analogue à insuline (IGF-1), qui diminue à son tour l'autophagie. Pour mieux comprendre les mécanismes moléculaires à l'origine de la mort neuronale par autophagie, nous avons étudié les rôles de l'activation des récepteurs NMDA et du récepteur à l'IGF-1 dans des neurones corticaux de souris après une ischémie. En utilisant un modèle in vitro d'AVC ischémique (OGDreox), nous avons constaté que l'activation du récepteur NMDA induit de l'excitotoxicité et de l'autophagie, augmentant ainsi la mort neuronale. Plus précisément, nous avons découvert que les récepteurs NMDA inhibent la phosphorylation des récepteurs à l'IGF-1 induite par l’IGF-1, ce qui diminue la phosphorylation de l'IRS-1 en aval.L’AVC est l'une des principales causes de décès et d'invalidité dans le monde, et représente un coût social et économique considérable à l'échelle mondiale. L'urgence réside dans le diagnostic précoce des AVC et la distinction entre l'AVC hémorragique et l'AVC ischémique afin d'adapter le traitement. Le tPA est une protéine clé dans l’AVC ischémique. Un taux élevé de tPA dans le plasma est associé à un risque accru de maladies cardio-vasculaires. De plus, le taux plasmatique de tPA est élevé chez les patients dans les mois suivant un AVC ischémique. En dosant le tPA dans le plasma des patients ayant eu un AVC ou présentant des symptômes imitant ceux de l’AVC, dès leur arrivée aux urgences, nous avons découvert que le taux plasmatique de tPA est moins élevé chez les patients ayant un AVC hémorragique. De plus, le tPA permet de discriminer ces patients de ceux ayant un AVC ischémique ainsi que de ceux présentant des symptômes imitant ceux de l’AVC.