Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux promédicaments d'intérêt thérapeutique pour le traitement de la maladie d'Alzheimer et du syndrome de Down

Design, synthesis and biological evaluation of novel pleiotropic prodrugs with potential therapeutic interest for the treatment of Alzheimer’s disease and Down’s syndrome

• Auteur / Autrice : Valentin Travers--Lesage
• Direction : Christophe Rochais
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 21/09/2023
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Centre d'études et de recherches sur le médicament de normandie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marion Flipo, Lhassane Ismaïli, Ludovic Jean, Marc Since
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Marion Flipo, Lhassane Ismaïli

Mots clés

Mots clés contrôlés

Promédicaments

Effets pléïotropes

Ligands (biochimie)

Cholinestérases

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Inhibition Covalente

Ligand Pléiotrope

Ligand Autoimmolable

Alzheimer’s disease

Cholinesterase

Covalent Inhibition

Multi-Target Directed Ligand

Prodrug

Self-Immolative Linker

Résumé

La Maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative multifactorielle menant à la forme la plus commune de démence liée à l’âge. Les médicaments disponibles en France sont en majorité des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (AChE) qui n’offrent que des effets symptomatiques accompagnées d’effets secon-daires non-négligeables. Moins affectée par la neurodégénérescence, la butyrylcholinestérase (BuChE) est une nouvelle cible potentielle pour le traitement de la MA. L’origine multifactorielle de la MA a mené au re-cours croissant à la stratégie pléiotrope, visant à intégrer plusieurs actions thérapeutiques en un unique com-posé, pour l’identification de nouveaux traitements.Les inhibiteurs covalents pseudo-irréversibles comme la rivastigmine agissent à travers une carbamoylation transitoire des ChE. Ce mécanisme mène à la libération d’un métabolite phénolique d’abord et d’une amine à la suite de la régénération enzymatique. Ce mécanisme ouvre la voie à la conception de promédicaments pléiotropes qui miment la rivastigmine pour être activés par les ChE et libérer un second effecteur thérapeu-tique (SET) dans le cerveau tout en inhibant ces ChE. Une telle stratégie mènerait à un double effet thérapeu-tique synergique potentiellement curatif pour le traitement de la MA.Cette thèse a permis la mise en place de méthodes d’analyses adaptées à l’évaluation d’inhibiteurs covalents pseudo-irréversibles des ChE. Les travaux de synthèse organique menés ensuite ont permis l’obtention de nouveaux promédicaments pléiotropes potentiels, dont certains basés sur un système de relargage autoim-molable innovant du SET, par des voies de synthèse connues ou nouvelles. Ces nouveaux composés ont été évalués in vitro et in cellulo pour déterminer leur profil d’activité biologique et leur mécanisme d’inhibition.

Alzheimer’s disease (AD) is a multifactorial neurodegenerative disorder (ND) leading to the most common form of age-related dementia. Prescribed drugs against AD are mostly acetylcholinesterase (AChE) inhibitors that only display symptomatic effects along with non-negligible side ones. Less affected by the neurodegener-ation, butyrylcholinesterase (BuChE) is a potential target for the treatment of AD. The multifactorial causes of AD led to the thorough investigation of the pleiotropic strategy, which aims for several therapeutic actions expressed in only one compound, to identify novel treatments.Pseudo-irreversible aryl-carbamate inhibitors like rivastigmine act through transient carbamylation of ChE. This mechanism leads to the release first of a phenol metabolite and then of an amine upon enzyme regeneration. This mechanism opens the door to designing pleiotropic prodrugs that mimic rivastigmine to be activated by ChE to release bioactive metabolites (BM) in the brain as long as inhibiting ChE. Such strategy would lead to a synergetic double therapeutic effect with potential curative properties for the treatment of ND.This project led to the implementation of analytical methodologies adapted for the evaluation of covalent pseudo-irreversible inhibitors of ChE. Novel potential pleiotropic prodrugs, including some based on an innova-tive self-immolative release system of the BM, have been synthesized through known or newly-opened syn-thetic pathways. These new compounds have been evaluated thoroughly in vitro and in cellulo to determine their biological profile and covalent inhibitor behavior.