Espace des pharmacophores et phénotype biologique (EPHAPB)

Pharmacophore space and biological phenotype

• Auteur / Autrice : Damien Geslin
• Direction : Ronan Bureau, Alban Lepailleur
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 05/12/2023
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen ; 2008-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement co-accrédité : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Gilles Marcou
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Matthieu Montes, Olivier Taboureau, Bertrand Cuissart
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Matthieu Montes, Olivier Taboureau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polypharmacologie

Exploration de données

Bioinformatique

Relations structure-activité

Mots clés libres

Espace des pharmacophores

Chémoinformatique

Pharmacophore space

Chemoinformatics

Structure-Activity Relationship

Data sciences

Polypharmacology

Résumé

L’espace chimique des molécules synthétisées ou « synthétisables » est un ensemble très vaste constitué d’un nombre grandissant de composés. Dans nos travaux, nous avons choisi d’explorer ce monde à travers la construction d’espaces de pharmacophores. Un pharmacophore est l’ensemble des caractéristiques nécessaires pour garantir des interactions entre un ligand et une cible afin de déclencher ou de bloquer sa réponse biologique. À travers l’espace des pharmacophores, une visualisation de l’ensemble de nos pharmacophores est possible. Ce projet a permis de mettre en place différents outils, comme le logiciel Norns qui nous est essentiel pour l’extraction des pharmacophores. Par la suite, l’application des distances d’édition de graphes (GED) aux pharmacophores nous a permis d’obtenir une première visualisation de l’espace des pharmacophores avec une étude sur la tyrosine kinase BCR-ABL. L’utilisation des méthodes de clustering nous a permis de mettre en lumière des sous-ensembles de pharmacophores, chacun associé à un type d’inhibiteurs. Une fois ces méthodes mises en place, nous avons décidé de construire des espaces en fonction de plusieurs cibles (MT1, MT2 et 5-HT2C) et donc d’un profil polypharmacologique des composés chimiques. L’objectif était de trouver des pharmacophores des trois cibles avec une forte similarité et une forte affinité pour les molécules associées afin de comprendre les relations structure-activité. Ceci a permis la conception et la synthèse d’une vingtaine de molécules ayant les fonctions pharmacophoriques essentielles pour la triple activité. La dernière méthodologie mise en place a pour intérêt de construire des espaces comportant des éléments hétérogènes (pharmacophores, molécules, récepteurs) en considérant simplement les liens directs entre les éléments. Pour ce faire, nous avons construit une base de données orientée graphes sur Neo4j à partir des données extraites directement de Norns. Cela permet d’avoir une analyse préliminaire rapide avant une analyse plus poussée.

The chemical space of synthesised or 'synthesisable' molecules is a very vast one, made up of a growing number of compounds. In our work, we have chosen to explore this world through the construction of pharmacophore spaces. A pharmacophore is the set of characteristics required to ensure interactions between a ligand and a target in order to trigger or block its biological response. The pharmacophore space enables us to visualise all our pharmacophores. This project has enabled us to set up various tools, such as the Norns software, which is essential for extracting pharmacophores. Subsequently, the application of graph editing distances (GED) to the pharmacophores enabled us to obtain an initial visualisation of the pharmacophore space with a study on the BCR-ABL tyrosine kinase. The use of clustering methods enabled us to highlight subsets of pharmacophores, each associated with a type of inhibitor. Once these methods were in place, we decided to construct spaces based on several targets (MT1, MT2 and 5-HT2C) and therefore a polypharmacological profile of the chemical compounds. The aim was to find pharmacophores for the three targets with a high degree of similarity and affinity for the associated molecules in order to understand the structure-activity relationships. This led to the design and synthesis of around twenty molecules with the pharmacophoric functions essential for the triple activity. The final methodology we have implemented involves constructing spaces containing heterogeneous elements (pharmacophores, molecules, receptors) simply by considering the direct links between the elements. To do this, we built a graph-oriented database on Neo4j using data extracted directly from Norns. This provides a quick preliminary analysis prior to more detailed analysis.