Etude du système nerveux entérique au sein de l’axe microbiote-intestin-cerveau dans les troubles du spectre de l’autisme

Study of the Enteric Nervous System within the Microbiota-Gut-Brain Axis in Autism Spectrum Disorders

• Auteur / Autrice : Morgane E. Le Dréan
• Direction : Hélène Boudin, Sophie Talon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, Médecine, Santé
• Date : Soutenance le 12/12/2023
• Etablissement(s) : Nantes Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : The Enteric Nervous System in Gut and Brain Disorders (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Hervé Blottière
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christelle Golzio, Nicolas Cenac

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cerveau

Flore intestinale

Autisme

Mots clés libres

Système nerveux entérique

Connectivité neuronale

Microbiote intestinal

Acides biliaires

Enteric nervous system

Neuronal connectivity

Gut microbiota

Bile acids

Résumé

Les troubles du spectre de l'autisme (TSA) regroupent des troubles neurodéveloppementaux caractérisés par des déficits dans les interactions sociales, des intérêts restreints et des comportements stéréotypés. Les TSA touchent environ 1 % de la population et résultent de facteurs génétiques et environnementaux. Les troubles gastro-intestinaux, tels que la constipation chronique et la diarrhée, sont courants dans les TSA, affectant 70 % des individus. Le SNE est une composante essentielle des fonctions digestives, et son altération entraîne des troubles gastro-intestinaux. Néanmoins, l'origine des troubles gastro-intestinaux dans l'autisme reste mal comprise. Parmi les facteurs et mécanismes capables de remodeler le SNE, le microbiote intestinal, retrouvé modifié dans l'autisme, pourrait jouer un rôle important. En effet, microbiote, SNE et cerveau sont interconnectés, formant l'axe microbiote-intestin-cerveau. Ce travail de thèse se découpe en deux projets interconnectés étudiant la physiopathologie des troubles gastro-intestinaux dans l'autisme via l'implication du SNE. Le premier projet explore le rôle de la protéine de guidage axonal Sémaphorine 5A (Sema5A) et de ses mutations dans l'autisme sur la maturation et la connectivité du SNE. Son gène SEMA5A est un gène de susceptibilité à l’autisme et ses implications dans le SNE restent largement inconnues. Nous avons montré que la Sema5A régule la connectivité neuronale et leur activité synaptique et une version mutée de la Sema5A, associée à l'autisme, abolit ces effets. Le deuxième projet se concentre sur l'impact des acides biliaires secondaires dérivés du microbiote, augmentés chez les femmes atteintes de TSA, sur la connectivité du SNE. Cette recherche vise à explorer les liens potentiels entre la dysbiose intestinale, le métabolisme altéré des acides biliaires, et les dysfonctionnements gastro-intestinaux dans l'autisme.

Autism Spectrum Disorder (ASD) comprises neurodevelopmental disorders characterized by deficits in social interactions, restricted interests, and stereotyped behaviors. ASD affects approximately 1% of the population and results from genetic and environmental factors. Gastrointestinal issues, such as chronic constipation and diarrhea, are common in ASD, affecting 70% of individuals.The Enteric Nervous System (ENS) is a vital component of digestive functions, and its alteration leads to gastrointestinal problems. However, the origin of gastrointestinal issues in autism remains poorly understood. Among the factors and mechanisms capable of influencing the ENS, the intestinal microbiota, which is found to be altered in autism, could play a significant role. Indeed, the microbiota, ENS, and brain are interconnected, forming the microbiota-gut-brain axis. This thesis is divided into two interconnected projects that study the pathophysiology of gastrointestinal disorders in autism through the involvement of the ENS.The first project explores the role of the axon guidance protein Semaphorin 5A (Sema5A) and its mutations in autism on the maturation and connectivity of the ENS. Its gene SEMA5A is a susceptibility gene for autism, and its implications in the ENS remain largely unknown. We have shown that Sema5A regulates neuronal connectivity and synaptic activity, and a mutated version of Sema5A, associated with autism, abolishes these effects.The second project focuses on the impact of microbiota-derived secondary bile acids, which are elevated in women with ASD, on the connectivity of the ENS. This research aims to explore potential links between intestinal dysbiosis, altered bile acid metabolism, and gastrointestinal dysfunction in autism.