Élucider la Vulnérabilité des Cellules Souches de Glioblastome aux Dysfonctions Lysosomales
Auteur / Autrice : | Clément Maghe |
Direction : | Julie Gavard |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie Cellulaire |
Date : | Soutenance le 15/12/2023 |
Etablissement(s) : | Nantes Université |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Nantes) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers |
Jury : | Président / Présidente : Graça Raposo |
Examinateurs / Examinatrices : Viktor I. Korolchuk, Thierry Galli, Daniel Krappmann | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Viktor I. Korolchuk, Pirjo Laakkonen |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Le glioblastome (GB) est le cancer du système nerveux central de l’adulte le plus commun et le plus meurtrier. Malgré un traitement invasif de résection chirurgicale suivi de séances de radio- et de chimiothérapies, la survie des patients atteints difficilement les 15 mois. Cette agressivité est considérée comme liée notamment à la présence de cellules souches cancéreuses appelées cellules de type souche de glioblastome, ou GSCs. Ces cellules, impliquées dans l’initiation, la croissance, et la récurrence du GB, sont considérées comme des cibles préférentielles. Les lysosomes jouent un rôle critique dans le maintien de l’homéostasie des GSCs. Ces organelles, agissant à la croisée des mécanismes d’anabolisme et de catabolisme, permettent la survie des GSCs hors de leur niche protectrice. Dans les GSCs, leur déstabilisation culmine en une mort spécifique, définissant ainsi les lysosomes comme un point de contrôle des décisions vie-et- mort dans ce contexte cellulaire. La paracaspase MALT1 a récemment été définie comme un médiateur crucial de l’homéostasie des lysosomes dans les GSCs. Cette protéase, initialement décrite comme impliquée dans les réponses immunitaires, restreint le compartiment lysosomal, son inhibition aboutissant en une mort lysosome-dépendante des GSCs, via un mécanisme impliquant la protéine de liaison à l’ARNm Quaking. Cependant, les événements engendrant la déstabilisation lysosomale ainsi que la mort des GSCs restaient incertains. Ainsi, mon travail de thèse a permis la cartographie des événements au niveau cellulaire et des organelles, participant à la déstabilisation lysosomale suivant le ciblage moléculaire et pharmacologique de la paracaspase MALT1.