Effets de PCSK9 sur l'allergie

Effects of PCSK9 on allergy

• Auteur / Autrice : Victoria Lorant
• Direction : Cédric Le May, Grégory Bouchaud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire, Biologie du Développement
• Date : Soutenance le 24/11/2023
• Etablissement(s) : Nantes Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : L'Institut du Thorax (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Gilles Lambert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Joana Vitte, Wieneke Dijk
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gilles Lambert, Vassilia Theodorou

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticorps monoclonaux

Allergie -- Immunologie

Mots clés libres

PCSK9

LDLR

Basophiles

PCSK9

LDLR

Basophils

Résumé

L’allergie est une pathologie inflammatoire chronique classée en quatrième position en termes de morbidité. Il a été estimé que 50% de la population pourrait être atteinte d’une allergie d’ici 25 ans. L’allergie se développe selon deux phases : la sensibilisation et le déclenchement. La sensibilisation est une étape asymptomatique. Au cours de cette étape, les médiateurs anti-inflammatoires seront inhibés, laissant place à l’installation d’une inflammation spécifique de l’allergène. Lors d’un futur contact avec celui-ci, une réponse inflammatoire exacerbée se mettra en place et mènera à la survenue des symptômes. Plusieurs stratégies thérapeutiques sont proposées mais ne sont pas toujours suffisamment efficaces pour tous les sujets. Les enjeux actuels visent à mieux comprendre les mécanismes de l’allergie afin d’identifier des biomarqueurs et développer de nouvelles approches thérapeutiques. Nous avons étudié l’effet de PCSK9, un régulateur du récepteur au LDL-c (LDLR), récemment décrit comme un modulateur de la réaction immunitaire. Nos travaux ont démontré que la déficience et/ou l’inhibition pharmacologique de PCSK9 confère une protection face à la survenue des symptômes induits par l’allergie alimentaire. PCSK9 exercerait son action pro-allergiques au cours du déclenchement. Enfin, cet effet ne serait pas dépendant du LDLR. Les mécanismes d’action restent à être pleinement caractérisés mais impliqueraient un effet sur la maturation des cellules dendritiques, la prolifération des lymphocytes Th2 et Th17 et la dégranulation des basophiles /mastocytes. Ainsi, nos découvertes ouvrent la perspective de tester l’impact bénéfique des inhibiteurs de PCSK9 chez le patient allergique.

Allergy, an immune complex disorder, is classified as the fourth chronic pathology. It was estimated that fifty percent of the general population will suffer from allergy in 2050. This pathology occurs in two steps: the sensitization and the elicitation. The sensitization is an asymptomatic phase. During this step, the immune system inhibits antiinflammatory mediators and induces an allergen-specific immune response. With another contact with the same allergen, an exacerbate allergen-specific immune response occurs leading to symptoms appearance. Currently, it is recommended to limit the contact with the allergen. Immunotherapy allows the occurrence of immune tolerance but is not develop for every allergen. It is important to better understand allergy mechanisms to identify new biomarkers and propose new therapeutic approaches. In this context, we studied the effect of PCSK9, a natural regulator of the LDL receptor (LDLR). Recently, PCSK9 was supposed to modulated immune reaction. We show that PCSK9 deficiency and/or inhibition is protective against allergy symptoms appearance. PCSK9 could exercise a proallergic role during the elicitation. This effect was supposed to be independent of the LDLR. The mechanisms of action remain to be fully characterized but involved an effect on the maturation of dendritic cells, the proliferation of Th2 and Th17 cells, and the degranulation of basophils/mast cells. Thus, our findings open the prospect of testing beneficial impact of PCSK9 inhibitors in allergic patients.