Les ARN non codants dans la progression tumorale et la résistance aux traitements

Non-coding RNAs in tumor progression and resistance

• Auteur / Autrice : Maureen Labbé
• Direction : Delphine Fradin, Vincent Potiron, Stéphane Supiot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé
• Date : Soutenance le 16/11/2023
• Etablissement(s) : Nantes Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers (1979-....)
• Jury : Président / Présidente : Yannick Guilloux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laure Marignol, Palma Rocchi
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Céline Didelot, Bernard Mari

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Prévention

ARN non codants

Mots clés libres

MicroARNs

Vésicules extracellulaires

Échappement tumoral

MiRNAs

Extracellular vesicles

Tumor escape

Résumé

Les ARN non codants, tels que les miARNs et les lncARNs, sont des régulateurs de l’expression des gènes et peuvent participer à la communication intercellulaire en étant encapsulés dans des petites vésicules extracellulaires. Cependant, leur chargement dans ces vésicules circulantes ainsi que leur rôle dans l’échappement immunitaire et la résistance à la radiothérapie, restent peu connus. Nos travaux montrent que les vésicules extracellulaires de mélanome sont internalisées par des lymphocytes T CD8+ et que leur contenu en miARNs diminue leurs capacités cytotoxiques participant ainsi à l’immunosuppression. Nous avons aussi montré que les cellules de mélanome mutées TP53 sécrètent des vésicules extracellulaires avec un contenu spécifique en miARNs et en lncARNs. Nos résultats suggèrent aussi que la protéine Sam68, dont l’expression est associée aux mutations TP53, contrôle l’expression et l’export de ces ARN non codants dans ces vésicules extracellulaires. Enfin, dans le cancer de la prostate, nous avons montré que l’expression des miARNs est dérégulée dans les cellules tumorales et dans leurs vésicules extracellulaires lors de l’acquisition de la radiorésistance. L’expression du miR-200c-3p est notamment drastiquement diminuée, et sa réexpression resensibilise les cellules radiorésistantes à l’irradiation. En conclusion, ces travaux soulignent le rôle crucial des ARN non codants dans la progression tumorale, l’échappement immunitaire et la résistance à la radiothérapie. Ces résultats pourraient conduire au développement de nouvelles thérapies et/ou de nouveaux biomarqueurs circulants pronostic de la réponse au traitement.

Non-coding RNAs, such as miRNAs and lncRNAs, are important regulators of gene expression and can participate in intercellular communication by being encapsulated in small extracellular vesicles. However, little is known about their loading into these vesicles neither in their role in immune escape and resistance to radiotherapy. We found that melanoma extracellular vesicles are internalized by CD8+ T cells, and that their miRNA content reduces their cytotoxic activity to participate in immune suppression. Furthermore, we showed that TP53-mutant melanoma cells secrete extracellular vesicles with a specific miRNA and lncRNA cargo. Our results also suggest that the Sam68 protein, whose expression is associated with TP53mutations, controls the expression and the loading of these non-coding RNAs in melanoma extracellular vesicles. Finally, we showed that miRNA expression is deregulated in prostate cancer cells and their extracellular vesicles during radioresistance acquisition. In particular, miR-200c-3p expression is highly decreased, and its reexpression resensitizes radioresistant cells to irradiation. Altogether, this work highlights the critical role of non-coding RNAs in tumor progression, immune escape and resistance to radiotherapy. These results could lead to the development of new therapies and prognostic biomarkers.