Caractérisation des vésicules extracellulaires tumorales dans le cadre de la virothérapie oncolytique

Characterization of tumor extracellular vesicles in the context of oncolytic virotherapy

• Auteur / Autrice : Ugo Hirigoyen
• Direction : Nicolas Boisgerault, Jean-François Fonteneau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie médecine santé
• Date : Soutenance le 29/06/2023
• Etablissement(s) : Nantes Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers (1979-....)
• Jury : Président / Présidente : Nathalie Labarrière
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Dimier-Poisson
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Yves Gaudin, Grégory Lavieu

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancérologie

Immunothérapie

Mots clés libres

Virus de la stomatite vésiculaire

Virus de la vaccine

Lymphocytes T

Mélanome

Cancers thoraciques

Vesicular stomatitis virus

Vaccinia virus

T lymphocytes

Melanoma

Thoracic cancers

Résumé

Les vésicules extracellulaires participent à la communication intercellulaire. Dans une tumeur, elles sont souvent associées au développement de métastases ou à l’immunosuppression. Les virus oncolytiques sont des virus réplicatifs atténués qui infectent les cellules tumorales. Ils induisent une mort cellulaire immunogène qui active une réponse immunitaire antitumorale. Ces virus peuvent aussi servir de vecteurs pour exprimer des molécules thérapeutiques dans la tumeur. A ce jour, l’effet des virus oncolytiques sur la sécrétion des vésicules extracellulaires tumorales est peu connu. L’objectif de ce travail était de caractériser l’effet du virus de la stomatite vésiculaire et du virus de la vaccine sur les vésicules extracellulaires sécrétées par des cellules de mélanome ou de cancers thoraciques humains. Nos résultats montrent que les cellules infectées sécrètent davantage de vésicules extracellulaires. Ces vésicules contiennent des protéines virales qui augmentent le transfert de leur contenu à des cellules souvent présentes dans le microenvironnement tumoral. Leur contenu est enrichi en protéines liées à l’immunité et l’incubation de lymphocytes T CD8 avec des vésicules de cellules infectées a permis d’augmenter leurs fonctions cytotoxiques. Nos résultats suggèrent que les virus oncolytiques augmentent la communication médiée par les vésicules extracellulaires, ce qui participe à l’activation d’une réponse immunitaire antitumorale. Ce mécanisme pourrait expliquer une partie de l’effet thérapeutique des virus oncolytiques.

Extracellular vesicles mediate intercellular communication. Tumor extracellular vesicles are often associated with establishment of metastasis or immunosuppression. Oncolytic viruses are live-attenuated viruses that replicate preferentially within tumor cells. They induce an immunogenic cell death which recruits and activates antitumor immune cells. Oncolytic viruses can be armed with transgenes to increase the efficacy of the immune response. Little is known about the effect of oncolytic viruses on the biology of tumor extracellular vesicles. This work aimed at characterizing how vesicular stomatitis virus and vaccinia virus modify the content of extracellular vesicles secreted by human melanoma and thoracic cancers. We found that infected cells secrete more extracellular vesicles than their uninfected counterparts. The presence of viral material in those extracellular vesicles increase the transfer of their content to cell types commonly found in the tumor microenvironment. Moreover, their content is enriched in proteins involved in immune response and extracellular vesicles of infected cells were able to enhance the antitumor functions of CD8 T cells. Taken together, these results suggest that oncolytic viruses enhance the intercellular communication mediated by extracellular vesicles, leading to a better antitumor immune response. This could explain part of the therapeutic efficacy of oncolytic virus.