Développement d’une approche théranostique utilisant le cuivre-64 dans un modèle murin de myélome multiple

Development of a theranostic approach using copper-64 in a murine multiple myeloma model

• Auteur / Autrice : Cassandra Métivier
• Direction : Alain Faivre-Chauvet, Latifa Rbah, Nicolas Chouin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine Nucléaire et Radiopharmaceutique
• Date : Soutenance le 19/06/2023
• Etablissement(s) : Nantes Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers (1979-....)
• Jury : Président / Présidente : Ferid Haddad
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mathilde Bonnet, Nathalie Le Bris
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Alexis Broisat, Sylvie Chalon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancérologie

Médecine nucléaire

Mots clés libres

Théranostique

Cuivre-64

Imagerie TEP

Radiothérapie interne vectorisée

Myélome multiple

Theranostic

Copper-64

PET imaging

Targeted radionuclide therapy

Multiple myeloma

Résumé

La médecine nucléaire porte un intérêt grandissant à l’approche théranostique intégrant des outils de diagnostic à la stratégie thérapeutique. En oncologie nucléaire, cette approche repose sur l’utilisation de molécules de ciblage spécifiques de la tumeur ou de son microenvironnement, associées à des radionucléides, qui permettent, selon leurs propriétés d’émission, de combiner le diagnostic par l’imagerie moléculaire radioisotopique (TEP ou TEMP) et la radiothérapie interne vectorisée (RIV). Dans cette perspective, le cuivre-64 est un radionucléide innovant, qui possède des propriétés de désintégration adaptées pour l'imagerie TEP et potentiellement pour la RIV. Dans la première partie de ce travail de thèse, nous avons développé et évalué une approche théranostique utilisant un anticorps anti-CD138 (AcM 9E7.4) radiomarqué au cuivre-64, le [64Cu]Cu-TE1PA-9E7.4 chez un modèle murin de myélome multiple. Les résultats de l’imagerie par tomographie par émission de positons utilisant le [64Cu]Cu-TE1PA-9E7.4 démontrent la capacité de radioimmunoconjugué à cibler les tumeurs surexprimant le CD 138. L’analyse dosimétrique effectuée à partir des données de biodistribution murine a révélé des valeurs de dose acceptables pour une utilisation en RIV. Le traitement avec des activités élevées a montré une efficacité thérapeutique avec un retard de la croissance tumorale et une augmentation de la survie associée à une toxicité modérée et transitoire. La deuxième partie de ces travaux détaille la production d’un anticorps anti-CXCR4 humain (AcM 12G5) radiomarqué au cuivre-64, et évalué pour ses capacités à cibler CXCR4 dans différentes lignées humaines du myélome multiple.

Nuclear medicine is increasingly interested in the theranostic approach, which integrates diagnostic tools into therapeutic strategies. In nuclear oncology, this approach is based on the use of targeting molecules specific to the tumour or its microenvironment, associated with radionuclides, which according to their emission properties, make it possible to combine diagnosis by radioisotope molecular imaging (PET or SPECT) and targeted radionuclide therapy (TRT). In this perspective, copper-64 is an innovative radionuclide, which has decay properties suitable for PET imaging and potentially for TRT. In the first part of this work of thesis, we developed and evaluated a theranostic approach using a copper-64 radiolabelled anti-CD138 antibody (mAb 9E7.4), [64Cu]Cu-TE1PA-9E7.4 in a mouse model of multiple myeloma. Positron emission tomography imaging results using [64Cu]Cu-TE1PA-9E7.4 demonstrate the ability of radioimmunoconjugate to target CD138 overexpressing tumours. Dosimetric analysis using murine biodistribution data indicated acceptable dose values for a TRT use. Treatment with high activities showed therapeutic efficacy with delayed tumour growth and increased survival associated with moderate and transient toxicity. The second part of this work details the production of a copper-64 radiolabelled anti-human CXCR4 antibody (mAb 12G5), evaluated for its ability to target CXCR4 in different human multiple myeloma lines.