L'interaction Hsp90/co-chaperonnes : nouvelle cible pour le traitement des candidoses invasives

Hsp90/co-chaperone interaction : a new target for the treatment of invasive candidiasis

• Auteur / Autrice : Célia Rouges
• Direction : Patrice Le Pape, Pascal Marchand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie
• Date : Soutenance le 14/06/2023
• Etablissement(s) : Nantes Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cibles et Médicaments de l'Infection, de l'Immunité (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Christine Imbert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Adèle Laurent, Anne-Sophie Castanet
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Christine Imbert, Frédéric Dalle

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacie -- Recherche

Mots clés libres

Candida

Cdc37

Hsp90

Sba1

Candida

Cdc37 protein

Hsp90 heat-shock protein

Sba1 protein

Résumé

L'incidence des candidoses invasives ne cesse d'augmenter ces dix dernières années plaçant la levure Candida albicans au quatrième rang des pathogènes responsables d'infections nosocomiales. L'émergence de résistances, les interactions médicamenteuses, la toxicité et la faible diversité de cibles, limitent les stratégies thérapeutiques. li apparaît donc nécessaire d'identifier de nouvelles cibles afin de développer des outils thérapeutiques innovants en mycologie médicale. La Heat-Shock-Protein 90kDa (Hsp90}, protéine chaperonne étudiée en cancérologie car impliquée dans la survie cellulaire, a également été identifiée comme une cible d'intérêt en mycologie médicale. Elle intervient dans plusieurs voies de signalisation intracellulaires, jouant un rôle dans la virulence et la résistance de la levure. Alors que la grande majorité des inhibiteurs développés à notre connaissance ciblent le domaine N-terminal de la protéine, nos travaux se sont concentrés sur des sites d'interaction avec un moindre degré d'homologie inter- espèces. Nous avons fait l'hypothèse que le domaine e-terminal d'Hsp90 et ses co- chaperonnes serraient des cibles plus sélectives car leurs séquences protéiques ont été moins conservées. Ainsi, nous avons décrit l'activité anti-Candida du célastrol, molécule naturelle interagissant avec la co-chaperonne Cdc37. D'autre part, à l'issue de ce projet collaboratif et multidisciplinaire la modélisation de l'interaction d'Hsp90 avec Sba 1 a permis la sélection par criblage à haut débit d'autres composés ''hit'' pouvant servir de socle à l'optimisation vers des chefs de file ''lead''.

During the past decade systemic candidiasis incidence has increased placing the yeast Candida albicans at the fourth rank of pathogenic agent responsible for hospital- acquired infections. Emergence of antifungal resistance, host toxicity, drug interactions and paucity of target limit the current treatment strategies. To overcome these limitations as well as to improve our therapeutic armamentarium, original targets need to be identified to develop new antifungal alternatives. Hsp90, a chaperone well-studied in oncology, has been identified as an original target in medical mycology. Indeed, Hsp90 plays a key role in virulence and drug resistance to mains classes of antifungals. To our knowledge, the vast majority of inhibitors developed target the N-terminal domain of the protein. Our work focused on binding sites with a lower degree of interspecies homology. We hypothesised that the e-terminal domain of Hsp90 and its co- chaperones would be more selective targets because their protein sequences were less conserved. Thus, we described the anti-Candida activity of celastrol, a natural compound interacting with the co-chaperone Cdc37. Furthermore, at the end of this collaborative and multidisciplinary project, the modelling of the interaction of Hsp90 with Sba1 allowed the selection by high- throughput screening of other ''hit'' compounds that could serve as a basis for optimization towards ''lead'' compounds.