Caractérisation et spécificités des réponses immunitaires protectrices post vaccinales anti SARS CoV 2 chez les patients transplantés rénaux

Characterisation and specificity of protective post-vaccination immune responses to SARS-CoV-2 in renal transplant patients

• Auteur / Autrice : Maxime Espi
• Direction : Olivier Thaunat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 21/12/2023
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre international de recherche en infectiologie (Lyon ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Florence Ader
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Thaunat, Nassim Kamar, Matthieu Mahevas, Etienne Novel-Catin, Sophie Trouillet-Assant
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nassim Kamar, Matthieu Mahevas

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rein -- Transplantation

SARS-CoV-2 (virus)

Immunosuppression

Lymphocytes B

Mots clés libres

SARS-CoV-2

Transplantation rénale

Vaccination

Immunosuppression

Réponse humorale

Lymphocyte B mémoire

SARS-CoV-2

Kidney transplantation

Vaccination

Immunosuppression

Humoral response

Memory B cell

Résumé

Les patients transplantés rénaux sont à très haut risque d’infections sévères, en raison de la prise de traitements immunosuppresseurs pour limiter le risque de rejet de greffe. Ce surrisque infectieux a été particulièrement frappant dès le début de la pandémie de COVID-19. L’arrivée des vaccins anti SARS-CoV-2, permettant d’induire une réponse immunitaire protectrice chez les sujets sains, a laissé espérer une possible protection à ces patients. Malheureusement, il est rapidement apparu que les schémas vaccinaux standards ne permettaient pas de protéger efficacement la majorité des patients transplantés. Le travail présenté ici a eu pour objectif d’améliorer les stratégies vaccinales anti SARS-CoV-2, par la compréhension des relations entre réponses immunitaires vaccinales et protection clinique contre le COVID-19 chez les patients transplantés.Dans la 1ere partie de ce travail, nous avons mis en évidence que la présence d’anticorps neutralisants le virus était le corrélat de protection immunitaire à court terme chez les patients transplantés. Nous avons ensuite pu démontrer que ces anticorps sont générés si une réaction de centre germinatif se met en place. Cette dernière pouvant être favorisée par une augmentation de la quantité d’antigène, nous avons ensuite pu prouver qu’une 3ème injection de vaccin permettait d’augmenter significativement le taux de patients protégés. Cela a contribué à l’amélioration des pratiques vaccinales anti SARS-CoV-2 chez les patients transplantés. Cependant, la pandémie a évolué, et l’apparition de variants viraux a fait craindre une disparition de cette protection liée aux anticorps chez nos patients. Dans la 2nde partie travail, nous avons effectivement mis en évidence que même les patients répondeurs au vaccin se retrouvaient sans protection sérologique après quelques mois. Cependant, ces patients restaient protégés, indiquant mécanisme protecteur indépendant des anticorps. En disséquant leurs réponses immunitaires, nous avons pu observer que ces patients restaient protégés grâce à la présence de lymphocytes B mémoires spécifiques, générés au moment de la réaction de centre germinatif, et capables de se réactiver contre un variant viral et de sécréter rapidement des titres importants d’anticorps en cas d’infection. Ainsi, nous avons pu mettre en évidence que les lymphocytes B mémoires jouent un rôle primordial dans la protection post-vaccinale des transplantés rénaux, questionnant ainsi leur rôle dans d’autres contextes chez ces patients. Cependant, bien que certains patients puissent être protégés par la vaccination, ce travail a également mis en exergue la nécessité d’améliorer les stratégies vaccinales chez les patients transplantés.

Kidney transplant recipients (KTRs) are at very high risk of severe infections, due to the immunosuppressive drugs they take to limit the risk of graft rejection. This increased risk of infection was particularly striking during the COVID-19 pandemic. The development of SARS-CoV-2 vaccines, inducing a protective immune response in almost all healthy subjects, gave hope of possible protection for these patients. Unfortunately, it soon became apparent that standard vaccine regimens were unable to efficiently protect the majority of KTRs. The aim of the work presented here was to improve SARS-CoV-2 vaccine strategies, by understanding the relationship between vaccine immune responses and clinical protection against COVID-19 in KTRs.In the 1st part of this work, we demonstrated that the presence of virus-neutralizing antibodies was the short-term immune correlate of protection in KTRs. We then demonstrated that these antibodies are generated only if a germinal center reaction is triggered. As the latter can be favored by an increase in the quantity of antigen, we then proved that a 3rd vaccine injection significantly increased the rate of protected patients. This contributed to the improvement of SARS-CoV-2 vaccination practices in KTRs. However, the pandemic has evolved, and the appearance of viral variants has led to fears that this neutralizing antibody-related protection will disappear in our patients. In the 2nd part of our work, we demonstrated that even patients who had responded to the vaccine would find themselves without serological protection after a few months. However, these patients remained protected, indicating a protective mechanism independent of neutralizing antibodies. By dissecting their immune responses, we were able to observe that these patients remained protected thanks to the presence of specific memory B cells, generated at the time of the germinal center reaction, capable of reactivating against a viral variant and rapidly secreting high antibody titers in the event of infection. We have thus been able to demonstrate that memory B lymphocytes play a vital role in post-vaccination protection of KTRs, raising questions about their role in other contexts for these patients. However, although some KTRs may be protected by vaccination, this work has also highlighted the need to improve vaccine strategies in KTRs.