Etude du rôle de la Lysine Spécifique Déméthylase-1 dans un modèle murin d’arthrose

Study of the role of Lysine Specific Demethylase-1 in a murine model of osteoarthritis

• Auteur / Autrice : Sherine Moustaghfir
• Direction : Jérôme Lafont
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moleculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 20/12/2023
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Biologie tissulaire et d'ingénierie thérapeutique (Lyon ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Saïda Mebarek Azzam
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jérôme Lafont, Catherine Baugé, Emilie Mugniery, Jérôme Guicheux, Laurent Schaeffer
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Baugé, Emilie Mugniery

Mots clés

Mots clés contrôlés

Arthrose

Chondrocytes

Cartilage

Épigénétique

Mots clés libres

Épigénétique

LSD-1

Cartilage articulaire

Arthrose

In vivo

Epigenetics

LSD-1

Articular Cartilage

Osteoarthritis

In vivo

Résumé

Le cartilage articulaire est un tissu conjonctif avasculaire et non innervé, localisé à la surface des os. Ce tissu est composé de cellules uniques appelées « chondrocytes » qui assurent la synthèse, le renouvellement et la dégradation des composants de la matrice cartilagineuse. L’arthrose est une pathologie ostéoarticulaire qui se traduit par une dégradation progressive et anormale des tissus de l’articulation. Malgré la description de multiples causes au développement de l’arthrose, peu d’études décrivent les mécanismes épigénétiques en jeux dans l’initiation de cette pathologie. Nous avons étudié le rôle d’une déméthylase, la LSD-1 dans le cartilage et son implication dans l’arthrose en utilisant un modèle d’arthrose murine. En effet, cette enzyme a été décrite surexprimée dans les chondrocytes articulaires arthrosiques humains et régule des gènes intervenant dans l’homéostasie du cartilage. Nous avons utilisé un modèle d’arthrose induite par chirurgie que nous décrivons par des techniques d’IHC et de FISH. Nous avons pu observer pour la première fois que LSD-1 était augmentée in vivo dans le cartilage articulaire arthrosique. De plus, l’inhibition de Lsd-1 dans le cartilage réduit l’expression des gènes de la voie Wnt/B-Caténine (Mmp-13, Axin) et protège du développement de l’arthrose. Enfin, nous avons pu démontrer que LSD-1 active la voie Wnt/B-Caténine in vivo et in vitro en régulant la stabilité de la B-Caténine. Ces résultats suggèrent que LSD-1 pourrait donc constituer une nouvelle cible thérapeutique intéressante pour traiter l’arthrose.

Articular cartilage is an avascular, non-innervated connective tissue located on the surface of bones. This tissue is composed of unique cells called 'chondrocytes' which synthesis, renew and degrade the components of the cartilage matrix. Osteoarthritis is an osteoarticular pathology that results in progressive and abnormal degradation of the tissues of the joint. Despite the description of multiple causes for the development of osteoarthritis, few studies have described the epigenetic mechanisms at play in the initiation of this pathology. We studied the role of a demethylase, LSD-1, in cartilage and its involvement in osteoarthritis using a murine osteoarthritis model. This enzyme has been shown to be over-expressed in human articular chondrocytes in osteoarthritis and regulates genes involved in cartilage homeostasis. We used a surgically induced osteoarthritis model, which we describe using IHC and FISH techniques. We observed for the first time that LSD-1 was increased in vivo in osteoarthritic articular cartilage. In addition, inhibition of LSD-1 in cartilage reduces the expression of genes in the Wnt/B-Catenin pathway (Mmp-13, Axin) and protects against the development of osteoarthritis. Finally, we were able to demonstrate that LSD-1 activates the Wnt/B-Catenin pathway in vivo and in vitro by regulating the stability of B-Catenin. These results suggest that LSD-1 could therefore constitute an interesting new therapeutic target for treating osteoarthritis.