The role of the stromal compartment and macrophages in pancreatic cancer

Rôle du compartiment stromal et des macrophages dans le cancer du pancréas

• Auteur / Autrice : Kevin Thierry
• Direction : Ana Hennino
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 21/11/2023
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Ulrich Valcourt
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ana Hennino, Richard Tomasini, Arnaud Millet, Frances R Balkwill, Maria Casanova Acebes, Hélène Salmon, Thierry Walzer
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Richard Tomasini, Arnaud Millet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Adénocarcinome canalaire pancréatique

Macrophages

Cancer

Pancréas -- Maladies

Cancer -- Recherche

Mots clés libres

Cancer du pancréas

Macrophages

Stroma

Pancreatic cancer

Macrophages

Stroma

Résumé

L’adénocarcinome canalaire pancréatique est associé à une réaction stromale très importante puisqu'elle représente jusqu’à 90% du volume tumoral. La contribution du stroma tumoral à l’évolution du cancer a été décrite ces dernières années à la fois chez l’Homme et chez la souris en l’identifiant comme un nouvel acteur important dans l’initiation et la progression néoplasique. L’activation des cellules du stroma ainsi que le recrutement des cellules immunitaires contribuent à l’immunosuppression et à la résistance au thérapie dans le cancer du pancréas portant le taux de survie sur 5 ans à moins de 10%. Parmi les cellules immunitaires les plus importantes se trouvent les macrophages et les lymphocytes T CD8. L’objectif principal de cette étude est de déterminer le rôle de la communication entre le compartiment stromal et les macrophages ainsi que les conséquences sur la réponse immunitaire antitumoral dans le cancer du pancréas. La première partie de cette thèse a permis l’identification d’une population stromal ayant des caractéristique souche et pericytaire appelé PeSC. Nous montrons que cette populations permet d’induire une résistance au traitement anti-PD-1 via le recrutement de cellules immunitaire suppressive myéloïdes. Dans une deuxième partie, nous montrons qu’une sous population de macrophages présent dans l’environnement tumoral ; les macrophages CD169+ peuvent être différencié par les PeSC à la fois in vivo et in vitro. Enfin, nous montrons que les macrophages CD169+ sont nécessaire au recrutement des lymphocytes T CD8+ au sein de l’environnement tumoral mais sont également nécessaire à la mise en place de la complexité stromal. Enfin, dans la troisième partie de cette étude, nous mettons en évidence que la complexité stromal via la rigidité tissulaire peut induire une communication entre les cellules cancéreuse et les fibroblaste de manière dépendante à la signalisation PDGF. Pour terminer, nous montrons pour la première fois que cibler cette signalisation permet de réduire l’agressivité de la tumeur. En conclusion, cette thèse étudie de manière large le rôle de chacun des acteurs stromal dans le cancer du pancréas et montrent qu’une multitude de communication a lieu au cours de la progression de la maladie entre ces acteurs.

Pancreatic ductal adenocarcinoma is characterized by a substantial stromal reaction, constituting as much as 90% of the tumor volume. Recent years have witnessed the elucidation of the tumor stroma's contribution to the advancement of cancer in both human and murine contexts, establishing it as a significant novel participant in the initiation and evolution of neoplastic processes. The activation of stromal cells and the recruitment of immune cells collectively foster immunosuppression and resistance to therapeutic interventions in pancreatic cancer, leading to a 5-year survival rate below 10%. Since macrophages and CD8+ T lymphocytes emerge as pivotal constituents among the immune cells, the principal aim of this research is to ascertain the interplay between the stromal compartment and macrophages, along with its ramifications on the anti-tumor immune response within pancreatic cancer. The initial segment of this thesis discerned a stromal populace displaying stem-like attributes and pericyte traits, labelled as PeSC. We showcase the capacity of this populace to support tumor progression but also to confer resistance to anti-PD-1 treatment through the recruitment of suppressive myeloid immune cells. In the subsequent phase, we illustrate that CD169+ macrophages are present in both human and murine pancreatic tumor microenvironment. We show that CD169+ macrophages can be differentiated by PeSC both in vivo and in vitro contexts. Lastly, we underscore the indispensability of CD169+ macrophages for the recruitment of CD8+ T lymphocytes into the tumor milieu, in addition to their pivotal role in establishing the complexity of stromal architecture. The third segment of this investigation brings to light the ability of tissue stiffness to influence fibroblast phenotype and function. We show that during cancer cell expansion, they secrete PDGFA ligand that is captured by fibroblast. This communication lead to a fibroblast differentiation inhibiting the immune response and increasing extracellular matrix protein deposition. In a groundbreaking revelation, we present evidence that targeting this signalling pathway leads to a reduction in tumor aggressiveness. To conclude, this thesis provides a comprehensive exploration of the distinct roles played by individual stromal components in pancreatic cancer, unveiling a plethora of interconnected communications among these elements during the progression of the disease.