Recherche Avancée

Thèse soutenue

Caractérisation des propriétés antivirales et du mode d'action des ligands de FXR dans l'infection par le virus de l'hépatite Delta

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Auteur / Autrice : Anne flore Legrand
Direction : Christophe Ramière, Julie Lucifora
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Virologie
Date : Soutenance le 16/10/2023
Etablissement(s) : Lyon 1
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre International de Recherche en Infectiologie (Lyon ; 2013-....)
Jury : Président / Présidente : Serge Lebecque
Examinateurs / Examinatrices : Christophe Ramière, Julie Lucifora, Sébastien Nisole, Maura Dandri, Catherine Schuster
Rapporteur / Rapporteuse : Sébastien Nisole, Maura Dandri

Résumé

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L'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) touche environ 250 personnes dans le monde. Parmi ces patients infectés par le VHB, on estime que 5 à 10 % sont également co-infectés par le virus de l'hépatite Delta (VHD), un virus défectueux et satellite du VHB. L'hépatite delta chronique (CHD) est considérée comme la forme la plus agressive des hépatites virales chroniques et est associée à une progression rapide vers la fibrose et la cirrhose ainsi qu'à une augmentation du risque de carcinome hépatocellulaire et de décès. Le VHD ne code pas pour des protéines enzymatiques et n'utilise que des polymérases cellulaires pour sa réplication, compliquant le développement de traitements antiviraux spécifiques. Pour le traitement de la CHD, les directives internationales recommandent l'utilisation de l'IFN alpha pégylé (PEG-IFNα) en combinaison ou non avec des analogues de nucléos(t)ides qui inhibent la transcriptase inverse du VHB. Néanmoins, ces traitements donnent des résultats insatisfaisants sur le VHD et sont associés à des effets secondaires et à des rechutes. Le développement de nouveaux antiviraux est donc nécessaire. Nous avons montré précédemment que certains ligands du récepteur farnésoïde-X alpha (FXR), le principal récepteur nucléaire des acides biliaires (BA), sont des inhibiteurs de la réplication du VHB. Hormis le rôle de NTCP, le transporteur hépatique des acides biliaires qui est utilisé comme récepteur cellulaire par le VHB et le VHD pour infecter les hépatocytes, le lien entre le métabolisme des BA et le cycle de vie du VHD n'a pas encore été exploré. Dans ce travail, nous avons donc voulu déterminer si le récepteur nucléaire FXR jouait un dans l'infection par le VHD. Pour ce faire, des mono-infections par le VHD ou des co-infections et surinfections par le VHB et le VHD ont été établies dans deux modèles pertinents, la lignée cellulaire différenciée HepaRG (dHepaRG) et les hépatocytes humains primaires (PHH). L’effet de plusieurs ligands de FXR sur l'infection par le VHD ont été analysés. Nous avons constaté que le GW4064, ligand de FXR, diminuait de manière significative les ARN du VHD dans les cellules dHepaRG et PHH, de 44 % et 60 % respectivement. La quantité d'antigènes delta a également été réduite. La diminution de ces marqueurs intracellulaires de la réplication du VHD a été associée à une réduction de 60 % de la sécrétion des virions du VHD. En outre, l'infectivité spécifique des particules de VHD a été réduite de plus de 95 %, ce qui indique que les propriétés infectieuses des particules sécrétées ont été profondément altérées par le traitement aux ligands de FXR. L'activité antivirale des ligands du FXR a été confirmée comme étant dépendante du FXR. En conclusion, les ligands du FXR peuvent inhiber la réplication du VHD de manière dépendante du FXR, ainsi que la sécrétion des virions et l'infectivité spécifique. L'effet antiviral était supérieur à celui obtenu avec l'IFN-α in vitro, ce qui suggère que le ciblage du FXR est une approche thérapeutique prometteuse pour le traitement des patients infectés par le VHD.