Etude de la fonction des protéines de la voie canonique de NF-kB dans la différenciation et la fonction des lymphocytes T CD4 au cours de l’auto-immunité

Study of NF-kappaB function in Tcells differentiation and pathogenic function during autoimmunity

• Auteur / Autrice : Raphaëlle Lautraite
• Direction : Yenkel Grinberg-Bleyer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie - oncologie
• Date : Soutenance le 13/11/2023
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Christine Delprat
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yenkel Grinberg-Bleyer, Véronique Baud, Bruno Martin, Saïdi M'homa soudja, Roland Liblau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Véronique Baud, Bruno Martin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réponse immunitaire

Cancer -- Recherche

Autoimmunité

Lymphocytes T

Mots clés libres

NF-kappaB

Lymphocyte T

Auto-immunité

Cancer

NF-kappaB

T cells

Autoimmunity

Cancer

Résumé

Les lymphocytes T sont des médiateurs critiques des réponses immunitaires, tant dans les maladies auto-immunes que dans le cancer. Comprendre les mécanismes moléculaires orchestrant le développement et la fonction des lymphocytes T est ainsi d'une importance primordiale pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. NF-B est une famille de facteurs de transcription aux activités pléiotropes dans le système immunitaire. Néanmoins, la contribution sélective des différentes sous-unités de NF-B dans la fonction des lymphocytes T reste à élucider. Grâce à des modèles de souris transgéniques porteuses d’une ablation spécifique des sous-unités canoniques RelA et c-Rel de NF-B dans les lymphocytes T, nous avons examiné les rôles potentiels de ces deux protéines dans la fonction des lymphocytes T CD4+ conventionnel (Tconv) à l’état basal et dans des contextes pathologiques. À l'aide d'analyses de séquençage à haut débit, nous avons mis en évidence un rôle primordial de RelA dans la régulation directe et indirecte de nombreux gènes associés à l'activation des Tconv, à la production de cytokines et à la différenciation des Thelper. Des conclusions similaires ont pu être tirées dans des Tconv humains déficients pour RelA et c-Rel. Par la suite, nous avons démontré que RelA est requis pour la différenciation in vitro des Thelper de type Th17, acteurs majeurs de l’auto-immunité. En conséquence, les souris déficientes pour RelA sont protégées de la maladie dansun modèle murin de sclérose en plaques, du fait d’une baisse de la différentiation et de la fonction des Th17 dans le système nerveux central.. A l’inverse, nous avons découvert que c-Rel, plutôt que RelA, est nécessaire pour établir la fonction anti-tumorale des Tconv. Ainsi, l’ablation de c-Rel conduit à une augmentation de la pousse tumorale chez la souris, et à une absence de réponse aux immunothérapies ciblant l’axe PD-1/PD-L1. Nos résultats mettent en lumière de nouveaux régulateurs de la fonction des Tconv dans l'auto-immunité et le cancer. De plus, nos travaux démontrent une division du travail entre les sous-unités canoniques de NF-B, RelA jouant un rôle prédominant dans l'auto-immunité et c-Rel dans le cancer. Ceci ouvre la voie vers des immunothérapies dirigées spécifiquement contre les sous-unités de NF-B.

T cells are critical mediators of immune responses, both in autoimmune diseases and in cancer. Understanding the molecular mechanisms orchestrating the development and function of T cells is therefore of paramount importance for identifying new therapeutic targets. NF-B is a family of transcription factors with pleiotropic activities in the immune system. However, the selective contribution of different NF-B subunits in T cell function remains to be elucidated. Using transgenic mouse models carrying specific ablation of the canonical RelA and c-Rel subunits of NF-B in T cells, we examined the potential roles of these two proteins in conventional CD4+ T cell (Tconv) function, in the basal state and in pathological contexts. Using high-throughput sequencing analyses, we have demonstrated a primordial role for RelA in the direct and indirect regulation of numerous genes associated with Tconv activation, cytokine production and Thelper cell differentiation. Similar conclusions could be drawn in human Tconv deficient for RelA and c-Rel. Subsequently, we demonstrated that RelA is required for the in vitro differentiation of Th17-cells that are major pathogenic players in autoimmunity. Accordingly, RelA-deficient mice are protected from the disease in a mouse model of multiple sclerosis, due to reduced Th17 differentiation and function in the central nervous system. Conversely, we discovered that c-Rel, rather than RelA, is required to establish the anti-tumor function of Tconvs. Indeed, ablation of c-Rel leads to an increase in tumor growth in mice, and to a lack of response to immunotherapies targeting the PD-1/PD-L1 axis. Our results highlight novel regulators of Tconv function in autoimmunity and cancer. Furthermore, our work demonstrates a division of labor between canonical NF-B subunits, with RelA playing a predominant role in autoimmunity and c-Rel in cancer. This paves the way towards immunotherapies directed specifically against NF-B subunits.