Stratégies de conservation des greffons en transplantation hépatique

Novel graft preservation strategies in liver transplantation

• Auteur / Autrice : Xavier Muller
• Direction : Jean-Yves Mabrut
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, Médecine et Santé
• Date : Soutenance le 28/09/2023
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Laurence Chiche
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Yves Mabrut, Philippe Compagnon, Sophie Ayciriex, Astrid Herrero, Olivier Soubrane
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Compagnon, Sophie Ayciriex

Mots clés

Mots clés contrôlés

Greffe

Foie

Lésions d'ischémie-reperfusion

Organes -- Conservation

Foie -- Transplantation

Mots clés libres

Transplantation hépatique

Conservation d’organe

Greffons partiels

Lésions d’ischémie-reperfusion

Greffons marginaux

Liver transplantation

Machine perfusion

Organ preservation

Partial grafts

Ischemia-reperfusion injury

Organ donation

Résumé

La conservation dynamique des greffons hépatiques permet une amélioration des résultats après transplantation. Ce travail de thèse suit une approche translationnelle et a pour ambition de développer les connaissances fondamentales et applications cliniques des stratégies de conservation dynamique, en se concentrant sur la perfusion froide oxygénée (HOPE). Nous avons d’abord validé, dans un modèle porcin de greffons hépatiques marginaux, une nouvelle solution de conservation spécifiquement conçue pour l’utilisation combinée en conservation statique et pendant HOPE. Les résultats montrent que la conservation statique et dynamique avec cette solution induit des lésions d’ischémie-reperfusion comparables au standard constitué par 2 solutions différentes (UW+ Belzer MPS). Nous avons ensuite comparé dans le même modèle préclinique, différentes séquences de conservation avec HOPE. Les résultats identifient la modalité end-ischemic single portal HOPE comme le standard de la perfusion froide oxygénée. Troisièmement, nous avons réalisé deux études cliniques de phase I pour des nouvelles indications de HOPE qui sont les greffons partiels et les appariements donneurs-receveurs à haut risque. Les résultats ont montré un effet bénéfique de HOPE et ont permis d’initier des études prospectives multicentriques. Dans la deuxième phase de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la perfusion normothermqiue oxygénée. Nous avons établi et standardisé un modèle porcin de circulation normothermique régional (CRN) afin de déterminer des biomarqueurs de viabilité du greffon hépatique avant la transplantation. En parallèle, afin de valider ces biomarqueurs, nous avons débuté une étude clinique multicentrique prospective sur la cohorte française de donneurs avec CRN dans le cadre du protocole Maastricht III. En conclusion, les travaux de cette thèse ont permis de développer l’utilisation clinique de la conservation dynamique en validant dans une approche translationnelle de nouvelles indications et modalités de perfusion en transplantation hépatique.

Dynamic preservation strategies improve outcomes after liver transplantation and have now entered routine clinical practice. In this thesis, we follow a bench-to-bedside approach with the ambition to improve and expand their use with the main focus on hypothermic oxygenated perfusion (HOPE). First, we tested a novel preservation solution tailored for the combined use with HOPE and static cold storage in a preclinical model of marginal liver grafts. Preservation with this novel solution resulted in graft ischemia-reperfusion injury comparable to a combination of 2 different preservation solutions (UW +Belzer MPS). Second, using the same preclinical model we investigated the ideal preservation sequence with HOPE and could show that end-ischemic portal HOPE is the benchmark for cold perfusion. Finally, with the aim of expanding the indications of HOPE, we focused on partial liver grafts and high-risk donor-recipient matching. We conducted two phase I clinical trials which show a benefit of HOPE in terms of graft preservation for both indications. These results have allowed to set-up larger multicenter validation trials. In the second phase of the thesis, we focused on normothermic perfusion. We developed a preclinical porcine model for normothermic regional perfusion (NRP) to identify novel biomarkers for graft viability assessment prior to procurement. In parallel, we initiated a prospective multicenter clinical study in the French NRP cohort to transpose the identified biomarkers into clinical practice. Our work on cold and warm perfusion allowed us to envision the use of a combined cold and warm perfusion strategy in order to improve outcomes in high-risk donor recipient combinations. The presented work led to a significant increase in the use of machine perfusion at our center and allowed to develop and adopt novel strategies in dynamic preservation of liver grafts.