Modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique de la daptomycine dans les infections ostéoarticulaires

Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling of anti-infective drug in osteoarticular infection

• Auteur / Autrice : Romain Garreau
• Direction : Sylvain Goutelle, Laurent Bourguignon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance le 29/09/2023
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive
• Jury : Président / Présidente : Tristan Ferry
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvain Goutelle, Laurent Bourguignon, Florence Gattacceca, Peggy Gandia, Chantal Csajka
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Florence Gattacceca, Peggy Gandia

Mots clés

Mots clés contrôlés

Posologie

Médicaments -- Effets secondaires

Daptomycine

Thérapeutique

Os -- Infections

Mots clés libres

Daptomycine

Pharmacocinétique

Population

Pbpk

Daptomycin

Pharmacokinetic

Population

Pbpk

Résumé

La daptomycine est une antibiotique utilisé dans les infections-ostéoarticulaires. Plusieurs travaux ont montré l’intérêt d’utiliser des doses >6mg/kg dans ces infections. Cependant, les informations sur la sécurité et l’efficacité de ces doses n’ont été que peu étudié dans les infections-ostéoarticulaires. Plusieurs risques d’effets indésirables subsistent, notamment à travers des interactions avec d’autres médicaments comme la rifampicine, ou encore dues aux traitements prolongés. Cette thèse démontre qu’il est important d’utiliser des posologies plus fortes en daptomycine pour traiter les infections ostéoarticulaires et que le risque d’interaction avec la rifampicine est faible. Ces études confirment aussi l’influence du sexe sur la clairance de la daptomycine, qui est 26% plus faible chez les femmes. Il apparait donc important de prendre en compte le sexe dans la prescription pour limiter la toxicité chez les femmes et les risques de sous dosage chez les hommes. De plus une étude pharmacocinétique basée sur la physiologie a démontré que les concentrations plasmatiques et tissulaires étaient similaire, confirmant les hypothèses de diffusions faites dans les simulations pharmacodynamique. Finalement, un intervalle thérapeutique a pu être objectiver sur une large cohorte de patients ayant expérience un effet indésirable. Une cible thérapeutiques avec une aire sous la courbe comprise entre 666mg.h/L et 939 mg.h/L doit être viser pour optimiser l’efficacité et minimiser le risque d’effets indésirables chez des patients traités par daptomycine.

Daptomycin is an antibiotic used in osteoarticular infections. Several studies have demonstrated the benefits of using doses >6mg/kg in these infections. However, information on the safety and efficacy of these doses in osteoarticular infections has been limited. Several risks of adverse effects remain, notably through interaction with other drugs such as rifampicin, or due to prolonged treatment. This thesis demonstrates that it is important to use higher dosages of daptomycin to treat osteoarticular infections, and that the risk of interaction with rifampicin is low. These studies also confirm the influence of gender on daptomycin clearance, which is 26% lower in women. It is therefore important to take gender into account when prescribing to limit toxicity in women and the risk of under-dosing in men. In addition, a physiologically-based pharmacokinetic study showed that plasma and tissue concentrations were similar, confirming the diffusion hypotheses made in the pharmacodynamic simulations. Finally, a therapeutic range was established on a large cohort of patients who had experienced an adverse event. A therapeutic target with an area under the curve of between 666mg.h/L and 939 mg.h/L should be aimed at optimizing efficacy and minimizing the risk of adverse effects in patients treated with daptomycin.