La Nétrine-1, une nouvelle cible originale pour la radiothérapie interne vectorisée

Netrin-1, an original target for vectorized internal radiotherapy

• Auteur / Autrice : Mathieu Richaud
• Direction : Benjamin Gibert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie du cancer
• Date : Soutenance le 10/03/2023
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Caroline Moyret-Lalle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Benjamin Gibert, Elisabeth Noirault, Jean-Pierre Pouget, Patrick Mehlen, Catherine Paul
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Elisabeth Noirault, Jean-Pierre Pouget

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lutétium

Nétrine-1

Cancer -- Radiothérapie

Radiothérapie interne

Mots clés libres

Nétrine

Radiothérapie interne vectorisée

Cancer

Lutétium

Anticorps radiomarqué

Netrin

Intern vectorized radiotherapy

Cancer

Lutetium

Radiolabelled antibody

Résumé

La Nétrine-1 appartient à la famille des nétrines, des molécules de guidage axonale. C’est une protéine sécrétée qui a un rôle majeur au cours du développement du système nerveux central. On la retrouve cependant surexprimée dans de nombreux cancers où elle a un rôle pro-tumoral et est considérée comme une cible thérapeutique majeure. Un anticorps monoclonal anti-Nétrine-1 (NP137) a été développé et est aujourd’hui testé pour son efficacité dans un essai clinique de phase II. La radiothérapie interne vectorisée est une révolution dans le traitement des cancers à fort potentiel métastatique. Les approches thérapeutiques actuelles utilisent des vecteurs afin de délivrer des radio-isotopes au niveau des cellules tumorales, en ciblant les protéines membranaires de ces dernières. Nous avons émis l’hypothèse que la Nétrine-1 pouvait être une cible pour la radiothérapie interne vectorisée malgré le fait qu’elle soit une protéine sécrétée. Au cours de ma thèse, nous avons développé une nouvelle molécule anti-cancéruse et radiomarqué le NP137 couplé au NODAGA avec de l’Indium-111 dans le but de développé un test compagnon de détection de la Nétrine-1. Nous avons montré que cette molécule était capable de détecter de manière spécifique l’expression de la Nétrine-1 dans les tumeurs solides in vivo, en utilisant la technique d’imagerie SPECT/CT. Dans un second temps, nous avons également développé une nouvelle molécule à visée thérapeutique en radiomarquant le NP137 avec du Lutétium-177, qu’i s’avère efficace dans plusieurs types de modèles tumoraux.

Netrin-1 belongs to the netrin’s family, axon guidance molecules cues. It is a secreted protein which has a major role during neural system embryonic development. Nevertheless, Netrin-1 could be overexpressed in several cancer types with a protumoral role. As a result, Netrin-1 is consider as a major therapeutic target. A therapeutic anti-netrin-1 monoclonal antibody (NP137) has been preclinically developed and is currently in a phase II clinical trial. Targeted radionuclide therapy is a revolution for the treatment of highly spread metastatic cancers. Most of the current approaches rely on the use of vectors to deliver radionuclides to tumor cells, targeting membrane-bound cancer-specific moieties. We hypothesized that Netrin-1 could be a target for targeted radionuclide therapy. During my PhD, we radiolabeled NP137 coupled with NODAGA with Indium-111 in order to provide a companion test detecting netrin-1 in solid tumors. We demonstrated that this molecule was able to significantly detect netrin-1 expression in solid tumors in vivo, using SPECT/CT imaging. Then, we radiolabeled NP137 coupled with DOTA with Lutetium-177 in order to provide a new targeted radionuclide therapy. Our results showed significantly anti tumoral responses in vivo.