Etude des mécanismes de plasticité des motoneurones en réponse à une modification de l'activité musculaire chez C. elegans

Mechanism of motor neurons' plasticity in response to a modification of muscle activity in C. elegans

• Auteur / Autrice : Minh Dao Nguyen
• Direction : Jean-Louis Bessereau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurobiologie
• Date : Soutenance le 24/01/2023
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mécanismes en science de la vie intégrative (Lyon ; 2022-....)
• Jury : Président / Présidente : Bénédicte Durand
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Louis Bessereau, Homaira Nawabi, Michel Labouesse
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Homaira Nawabi, Michel Labouesse

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neurones

Morphologie (biologie)

Axone

Muscles -- Motilité

Plasticité

Neurones moteurs

Mots clés libres

C.elegans

Activité musculaire

Plasticité axonale

Morphologie neuronale

Morphologie axonale

Croissance axonale

Signalisation calcique

Canaux calcique dépendent du voltage

C.elegans

Muscle activity

Axonal plasticity

Neuron morphology

Axon morphology

Axon growth

Calcium signalling

Voltage-gated calcium channel

Résumé

Pendant le développement des certains neurons, activité postsynaptique est capable de changer la morphologie de leur axons. En utilisant le \textit{C. elegans} comme l'animal modèle, nous avons étudié la changement morphologique d'un type de motor neurons dans le tête du vers, appelés les neurones SAB, en fonction de l'activity musculaire. Les neurones SAB sont cholinergiques et ils innervent les muscles de la tête du \textit{C. elegans}. Ces neurones sont hautement sensitifs au cours du développement, une diminution de l'activité musculaire pendant une période critique entraîne une surcroissance (looping) ou un branchement ectopique (sprouting) de ses axons. Avec l'approche gène candidat, nous avons trouvé que la surcroissance axonale est quasiment éliminée dans des mutants des gènes codés pour les canaux calcique dépendent du voltage (CCDV), par exemple le sous-unité \alpha1 \textit{egl-19} qui constitue le pore principal du canal de type L, ou le sous-unité auxiliaire \alpha2\delta\textit{unc-36}. Nous proposons un modèle provisoire de la surcroissance des axons SAB: pendant developpement, lorsque le muscle est désactivé, cela est signalé aux neurones SAB avec un mécanisme inconnu; puis, les neurones suractivent et les CCDV s'ouvrent, augmentant la concentration de calcium intracellulaire, ce qui conduit à la surcroissance des axones SAB. Les preuves de ce modèle sont comme suite: premièrement, les axones SAB ne présentent pas de défauts de prolifération induits par l'histamine si l'activité des neurones est inhibée, ce qui signifie que l'activité SAB est nécessaire à la prolifération. Deuxièmement, l'hyperactivité des neurones SAB est suffisante pour induire une surcroissance car un afflux supplémentaire de cations dans les neurones produit une prolifération. Troisièmement, nous observons que le niveau de calcium dans les larves L1, la période critique de prolifération SAB, est plus élevé chez les animaux traités à l'histamine que chez les témoins, indiquant un niveau d'activité plus élevé.

During neural development, activity of the post-synaptic targets can affect the morphology of its axons in certain cases. Using \textit{Caenorhabditis elegans} as a model system, we studied the activity-dependent morphological changes of one type of motor neurons in the worm’s head, called the SAB neurons. They are cholinergic motor neurons that innervate head muscle in \textit{C. elegans}. SAB neurons are highly sensitive during development, a decrease in muscle activity during a critical period of development leads to an overgrowth of SAB axons, either a failure of termination (looping) or a branching event in the middle (sprouting). With a gene candidate approach, we found several mutations of genes coded for voltage-gated calcium channel (VGCCs) that almost completely suppressed the overgrowth phenotype, for example mutations in \textit{egl-19} (coded for the \alpha1 subunit, the main pore of the L-type channel) and \textit{unc-36} (coded for the \alpha2\delta auxiliary subunit). We propose a tentative model for the SAB axonal overgrowth: during development, as the muscle is deactivated, this is communicated to the SAB neurons with a yet unknown mechanism; then the neurons over-activate and the VGCCs are opened, increasing the intracellular calcium concentration, which leads to the overgrowth of SAB axons. Evidences for this model are three-pronged: First, SAB axons do not show histamine-induced overgrowth defects if the activity in the neurons is inhibited, meaning SAB activity is necessary for overgrowth. Second, SAB hyperactivity is sufficient to induce overgrowth as extra cations influx into the neurons produces overgrowth. Third, we have evidences showing that the calcium level in L1 larvae, the critical period of SAB overgrowth, is higher in histamine-treated animals than control, indicating a higher level of activity.