Approches de modélisation PK/PD dans le développement des conjugués anticorps-médicaments

PK/PD modeling approaches to support antibody-drug conjugate development

• Auteur / Autrice : Clémence Pouzin
• Direction : Michel Tod, Laurent Nguyen
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Recherche clinique, innovation technologique, sante publique
• Date : Soutenance le 30/01/2023
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre pour l'Innovation en Cancérologie de Lyon (2003-....)
• Jury : Président / Présidente : Sylvain Goutelle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Michel Tod, Laurent Nguyen, Sylvain Goutelle, Florence Gattacceca, Fabienne Thomas, France Mentré
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Florence Gattacceca, Fabienne Thomas

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modélisation PK/PD

Pharmacocinétique

Conjugués anticorps-médicament

Innovation

Cancérologie

Mots clés libres

CEACAM5

DM4

Pharmacocinétique

Modélisation PKPD de population

Conjugué anticorps-médicament

Pharmacokinetics

Antibody-drug-conjugates

CEACAM5

DM4

Population PKPD modeling

Résumé

Les conjugués anticorps-médicament (« antibody-drug conjugates », ou ADC) sont constitués d’un anticorps monoclonal (ciblant un récepteur spécifique à la surface de la cellule tumorale) lié à un agent cytotoxique puissant (inhibant la prolifération tumorale). Ils présentent ainsi un double avantage : pouvoir détruire des cellules cancéreuses cibles grâce à des doses cytotoxiques plus puissantes que ce que permet une chimiothérapie classique, tout en préservant les tissus sains. Le tusamitamab ravtansine (SAR408701) est un ADC composé d'un anticorps monoclonal de type IgG1 et d'un puissant cytotoxique dérivé de la maytansine : le DM4. L’anticorps spécifique du SAR408701 détecte et cible les cellules tumorales exprimant l’antigène carcinoembryonnaire CEACAM5. Cet antigène est impliqué dans l'adhésion, la différenciation, la prolifération et la survie cellulaire, et est fortement exprimé dans différents types de tumeurs épithéliales. Le DM4 et son dérivé méthylé (Me-DM4) sont connus pour être de puissants agents cytotoxiques (agents anti-tubuline) inhibant la division cellulaire. En raison de la structure spécifique des ADCs, la caractérisation de la pharmacocinétique (PK) de population de ce type de médicament est complexe, car petites et grosses molécules circulent et sont généralement quantifiées dans le plasma. L'approche habituelle (souvent utilisée pour les ADCs déjà commercialisés) consiste à décrire séparément la PK de l'anticorps conjugué et du cytotoxique. De nouvelles approches, plus innovantes, sont apparues : elles tentent d’intégrer des considérations plus mécanistiques et de décrire la PK de toutes les entités simultanément dans un même modèle mathématique. Les travaux de cette thèse ont consisté en la construction d’un nouveau type de modèle PK semi-mécanistique, visant à décrire simultanément la PK de toutes les entités circulantes dérivant du SAR408701 (anticorps conjugué : SAR408701 ; cytotoxiques : DM4 et Me-DM4 ; et anticorps nu), sur la base des données cliniques de phase I/II. Le modèle développé intègre un processus de déconjugaison successive des agents cytotoxiques, en incluant des mesures de ratio anticorps/médicament (« drug-to-antibody ratio », ou DAR). Il a permis, entre autres, d'identifier les principaux facteurs (covariables) expliquant la variabilité PK interindividuelle observée et a servi de support pour répondre à plusieurs questions soulevées lors du développement clinique. Les travaux de cette thèse ont également consisté en l’élaboration d’un modèle PK/PD (basé sur le modèle PK semi-mécanistique développé) visant à décrire la cinétique de la taille tumorale (« tumoral size », ou TS) et le temps de progression chez des patients présentant un CPNPC. Ce modèle a servi, entre autres, à identifier les meilleurs prédicteurs de la diminution de la taille tumorale (PK de l’ADC circulant, et/ou des cytotoxiques), à évaluer l’impact de facteurs pronostiques et du schéma posologique sur les dynamiques de la taille de tumeur et de temps de progression. Toutes ces approches innovantes de modélisation nécessitent d’intégrer un grand nombre de données, générées au cours du développement. Les modèles PK et PK/PD de population développés ont permis de soutenir le développement du SAR408701 à différents niveaux, en apportant des éléments de réponses à de nombreuses questions posées lors des études cliniques. De plus, ils tentent d’améliorer la compréhension du mécanisme d’action complexe des ADCs en modélisant la déconjugaison du cytotoxique. La combinaison de ces modèles PK avec des marqueurs d’efficacité (tels que la taille tumorale ou le temps jusqu'à progression tumorale) vise à aider et à anticiper les phases tardives de développement, afin de prédire plus précocement l’efficacité du médicament développé dans certaines populations cibles.

Antibody-drug conjugates (ADCs) are part of an innovative class of targeted therapies consisting of a monoclonal antibody attached by a specific linker to active cytotoxic payloads or drugs. Thanks to this structure, ADCs combine targeting specificity of mAbs and potent anti-tumoral activity of cytotoxic drugs and can theoretically overcome the limitations of both nonspecific cytotoxic drugs and specific but often ineffective mAbs. Unlike traditional chemotherapy, ADCs are intended to target and kill tumor cells while sparing healthy cells, which results in a reduction of off-target toxicities and a wider therapeutic window. Lots of ADCs have shown enhanced activity against treatment-refractory cancers, resulting in approvals in numerous and diverse indications, either for solid or liquid tumors. Tusamitamab ravtansine (SAR408701) is an ADC, composed of a monoclonal antibody (IgG1) and a potent maytansine derivative: DM4. SAR408701 recognizes selectively carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 (CEACAM5), a cell-surface glycoprotein from the carcinoembryonic antigen family involved in cell adhesion, differentiation, proliferation, and survival, and highly expressed in several epithelial tumors. DM4 payload and its methylated derivative (Me-DM4) are known to be potent cytotoxic agents, inhibiting cells proliferation at mitosis and inducing suppression of microtubule dynamic instability. Because of ADC specific structure, population PK characterization of this kind of drug is complex, as both small and large molecules are usually quantified in plasma and may drive safety or efficacy. The usual approach for marketed ADCs is to describe separately PK of the conjugated antibody and the active payloads. Innovative approaches however tend to integrate mechanistic considerations and to characterize simultaneously PK of all circulating entities. In this work we presented a new type of semi-mechanistic integrated model, in which PK of all circulating SAR408701 derivatives was described (conjugated antibody: SAR408701; active payloads: DM4, Me-DM4; and naked antibody) based on phase I/II clinical trial. This model considered payload deconjugation process from mAb by including drug-to-antibody ratio (DAR) measurements. It helped identifying key covariates explaining interindividual PK variability, and was sued to address many questions raised during drug development. In the last part of this work, we presented a PK/PD model based on this semi-mechanistic PK model to describe tumor size (TS) kinetics and time to progression in NSQ NSCLC patients, while considering patients’ dropout from TS measurement. This PK/PD model intended to identify the best predictors of tumor shrinkage (either PK of circulating ADC or/and its payloads) and to evaluate on an exploratory approach the prognostic factors on TS and TTP metrics. All these innovative modeling approaches require a large set of available data, but support drug development on many levels. Moreover, they offer a framework that enhances understanding of ADCs complex mode of action by modeling payload deconjugation. Combining these PK models with PD endpoints, such as tumor size or time to progression can help anticipation of late phases outcomes, with early prediction of drug safety and efficacy.