Rôle des cellules myéloïdes suppressives (MDSCs) dans les syndromes myélodysplasiques / Leucémies aiguës myéloïdes dans le contexte de l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

Role of Myeloid-Derived Suppressive Cells (MDSCs) in Myelodysplastic Syndromes / Acute Myeloid Leukemias in the Context of Hematopoietic Stem Cell Transplantation

• Auteur / Autrice : Allan Bertrand
• Direction : Marie-Thérèse Rubio, Maud D’Aveni-Piney
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 14/12/2023
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Ingénierie moléculaire et physiopathologie articulaire (Vandœuvre-lès-Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Éric Solary
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Thérèse Rubio, Maud D’Aveni-Piney, Frédéric Baron, Bernard Bonnotte
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Frédéric Baron, Bernard Bonnotte

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules myéloïdes suppressives

Allogreffes

Syndrome myélodysplasique

Récidive (médecine)

Leucémie aigüe myéloïde

Greffe

Cellules souches hématopoïétiques

Mots clés libres

Cellules myéloïdes suppressives

Rechute

Inflammation

Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

Échappement immunitaire

Myeloid derived suppressor cells

Relapse

Inflammation

Allogeneic stem cell transplantation

Immune escape

Résumé

La greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) allogéniques demeure le seul traitement curatif de certaines hémopathies myéloïdes. L’effet antitumoral est véhiculé par les lymphocytes T (LT) du donneur qui ciblent les cellules cancéreuses du receveur. Malheureusement, les études prospectives et rétrospectives à long-terme rapportent un taux de rechute d’environ 30% qui peut atteindre 60 à 70% dans les hémopathies myéloïdes (syndromes myélodysplasiques -SMD/ leucémies aiguës myéloïdes-LAM) de haut risque cytogénétique. Notre travail a souhaité approfondir les mécanismes d’échappement des cellules tumorales à la surveillance du système immunitaire du donneur après une allogreffe de CSH. Notre étude prospective monocentrique menée au Centre Hospitalier de Nancy a permis l’analyse de la reconstitution immunitaire post-greffe, avec l’analyse des lymphocytes T et les cellules myéloïdes suppressives (MDSC). Si l’analyse immunophénotypique par cytométrie en flux de la reconstitution lymphocytaire T des patients n’a pas présenté de signature immunologique prédictive de la rechute précoce post-greffe, l’analyse des propriétés immunosuppressives (par des tests in vitro et in vivo) des MDSC est statistiquement corrélée à la rechute précoce des patients. Seules les MDSC issues de patients en rechute précoce post-greffe présentaient des propriétés immunosuppressives, avec un profil d’activation de l’inflammasome NLRP3 intra-cellulaire. Afin de comprendre ces données, nous avons évalué l’influence du microenvironnement médullaire notamment l’impact des signaux de dangers tels que les alarmines et l’impact des cellules stromales mésenchymateuses (CSM). Seules les expérimentations in vitro d’activation de l’inflammasome NLRP3 par les alarmines S100A8/A9 et de co-culture avec des CSM issues de patients SMD induisent les capacités immunosuppressives des MDSC. Ces résultats témoignent de l’importance de l’influence du microenvironnement médullaire du receveur dans l’échappement tumoral au contrôle par le système immunitaire du donneur dans les premiers mois post-greffe.

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) remains the only curative treatment for some myeloid malignancies. The graft-versus-tumor effect refers to the ability of donor immune cells to eliminate residual recipient tumor cells. Unfortunately, long-term follow-up of prospective and retrospective studies report relapse rates of 30% and can reach 60 to 70% in myelodysplastic syndromes (MDS)/Acute Myeloid Leukemia (AML) with unfavorable-risk cytogenetic abnormalities. Our work aimed to decipher the mechanisms by which recipient tumor cells can escape to the donor’s immune system surveillance after allo-HSCT. Our prospective single-center study at the Nancy Hospital Center investigated the post-transplant immune reconstitution, focused on T lymphocytes and myeloid derived suppressor cells (MDSC). If evaluating the immunophenotypic changes and the absolute numbers of different subsets of circulating immune T cells by multiparametric flow cytometry was not correlated to an early relapse post-transplant, in vitro and in vivo analyses of MDSC immunosuppressive properties were statistically correlated with recipient early relapse. Briefly, only MDSCs sorted from recipients with an early post-transplant relapse had immunosuppressive properties, and showed an activated NLRP3 inflammasome. In order to understand these data, we evaluated the role of the bone marrow microenvironment, particularly the impact of danger associated molecular patterns such as alarmins and the impact of mesenchymal stromal cells (MSC). Only in vitro experiments triggering the activation of the NLRP3 inflammasome by alarmins S100A8/A9 and co-cultures with MSCs harvested from MDS patients induced MDSC immunosuppressive properties. These results suggest the role of the recipient's bone marrow microenvironment in tumor escape from the donor's immune surveillance, during the first months post-transplant.