Étude et développement d'outils organométalliques polaires : synthèse d'hétéroaryl-lactones fusionnées

Study and development of polar organometallic tools : synthesis of fused heteroaryl-lactones derivatives

• Auteur / Autrice : Lynda Hammas
• Direction : Corinne Comoy, Sabrina Touchet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 16/11/2023
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale C2MP - Chimie mécanique matériaux physique (Lorraine ; 2018-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire lorrain de chimie moléculaire
• Jury : Président / Présidente : Philippe Gros
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Corinne Comoy, Sabrina Touchet, Julien Legros, Morgan Donnard, Anne-Sophie Castanet
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Julien Legros, Morgan Donnard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résonance magnétique nucléaire

Magnésium -- Composés organiques

Lactones

Grignard, Réactifs de

Chimie -- Essais et réactifs

Synthèse (chimie)

Chimie organométallique

Mots clés libres

Chimie organométallique

Méthodologie de synthèse

Magnésiates

Hétéroaryl-Lactones

Réactif de Grignard

Dosy

Organometallic chemistry

Synthetic methodology

Magnesiates

Heteroaryl-Lactones

Grignard reagent

Dosy

Résumé

Les réactifs organométalliques polaires, tels que les organolithiens et les réactifs de Grignard présentent une forte réactivité expliquant leur très forte utilisation en synthèse organique malgré une moyenne, voire faible, chimiosélectivité, en particulier en présence de substituants sensibles aux attaques nucléophiles. Cependant, la combinaison d'un métal alcalin, tel que le lithium, et du magnésium pour former un complexe bimétallique de type ''ate'' permet d'obtenir un réactif avec sa propre réactivité et sélectivité. Ils sont souvent considérés comme des nucléophiles doux, ce qui leur confère une bonne tolérance vis-à-vis des groupes fonctionnels et peuvent être utilisés dans des conditions non cryogéniques. C'est dans ce contexte que s'inscrit mon projet de thèse concernant le développement d'une séquence monotope, efficace et généralisable d'accès à des hétéroaryl-lactones fusionnées substituées à partir de précurseurs simples, commerciaux ou facilement synthétisés. En particulier, l'objectif de ce travail est d'évaluer et de comparer l'efficacité de divers réactifs organomono- ou bi-métalliques (organolithiens et réactifs de Grignard ou magnésiates de lithium) dans une étape de métallation par échange Halogène/Métal, étape clé de la séquence explorée. Après une première partie de l'étude concentrée sur la mise au point et l'optimisation de la séquence à partir d'halogéno-nicotinates et du p-méthoxybenzaldéhyde comme substrats et électrophile modèles respectivement, l'extension de la séquence à une large gamme d'électrophiles carbonylés puis à divers substrats hétérocycliques nous a permis d'accéder à un panel varié d'analogues hétérocycliques de phthalides. Par ailleurs, pour affiner notre connaissance de ces réactifs bi-métalliques et progresser dans la compréhension de leur mécanisme d'action, nous avons mené une étude structurale de ces magnésiates de lithium, par analyses RMN DOSY 1H et diffraction RX, en collaboration avec l'équipe du Dr C. O'Hara de l'Université de Strathclyde, Ecosse.

Polar organometallic reagents, such as organolithiums and Grignard reagents, display high reactivity, which is why they are so widely used in organic synthesis, despite a moderate or even poor chemoselectivity, particularly in the presence of nucleophile-sensitive substituents. However, it is recognized that the combination of an alkali metal, such as lithium, and magnesium to form a ''ate'' bimetallic complex provides a reagent with its own reactivity and selectivity. These reagents are often considered to be mild nucleophiles, which gives them good tolerance to functional groups. They can also be used under non-cryogenic conditions. It is in this context that my thesis project involves the development of a monotop, efficient and generalizable sequence to access substituted fused heteroaryl-lactones from simple, commercial or easily synthesized precursors. In particular, the aim of this work is to evaluate and compare the efficiency of various organomono- or bimetallic reagents (organolithium and Grignard reagents or lithium magnesiates) in a Halogen/Metal exchange reaction as a key step in the sequence explored. After a first part focused on the development and optimization of the sequence using halogeno-nicotinates and p-methoxybenzaldehyde as model substrates and electrophiles respectively, the scope of the sequence to a wide range of carbonyl electrophiles and then to various heterocyclic substrates gave us access to a varied panel of heterocyclic phthalide analogues. In addition, to improve our knowledge of these bimetallic reagents and increase our understanding of their mechanism of action, we carried out a structural study of these lithium magnesiates, using 1H DOSY NMR and X-ray diffraction analyses with Dr C. O'Hara at the University of Strathclyde, Scotland.