Etude comparative des aspects cliniques et physiopathologiques des erreurs innées du métabolisme de la vitamine B12 en fonction de l’âge

Comparative study of the clinical and physiopathological aspects of inborn errors of vitamin B12 metabolism according to aging

• Auteur / Autrice : Arnaud Wiedemann
• Direction : Jean-Louis Guéant, Abderrahim Oussalah
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 04/05/2023
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition - Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux (Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Cyril Schweitzer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Louis Guéant, Abderrahim Oussalah, Jean-François Benoist, Régis Guieu, Cécile Acquaviva-Bourdain
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-François Benoist, Régis Guieu

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biochimie

Carence en cyanocobalamine

Métabolisme

Cyanocobalamine

Mots clés libres

Vitamine B12

Erreurs innées du métabolisme

Méta-Analyse

Manifestations cliniques

Vieillissement

Sciences omiques

Vitamin B12

Inborn errors of metabolism

Meta-Analyze

Clinical manifestations

Aging

Multiomics analysis

Résumé

Le métabolisme de la vitamine B12 est un processus complexe aboutissant à la synthèse des deux formes actives : l’adénosylcobalamine, cofacteur de la méthylmalonyl-CoA mutase, et la méthylcobalamine, cofacteur de la méthionine synthase, indispensable aux réactions de méthylation de l’organisme. Les erreurs innées du métabolisme de la vitamine B12 sont des pathologies rares consécutives à un déficit d’une protéine ou d’une enzyme sur le transport, l’internalisation ou l’utilisation intracellulaire de la vitamine B12. Les manifestations cliniques et métaboliques présentées par les patients offrent une grande diversité de présentation selon l’âge d’apparition des premiers symptômes et le gène muté. Nous avons réalisé une méta-analyse rassemblant l’ensemble des descriptions de 824 patients ayant un déficit génétiquement documenté du métabolisme de la vitamine B12. Nous avons pu souligner l’apparition de manifestations neurologiques (trouble de la marche, atrophie cérébrale, neuropathie périphérique) avec l’âge, tout comme celle de manifestations cardiovasculaires (hypertension artérielle, thrombose). Ces profils neurologiques et cardio-vasculaires soulignent l’importance d’évoquer une erreur innée du métabolisme de la vitamine B12, et la recherche génétique d’un tel déficit en cas de profil évocateur. La deuxième partie de ce travail a objectivé le rendement diagnostique d’un exome clinique comme test génétique de premier niveau au sein d’une population pédiatrique de 128 enfants consécutifs. 60% des CES étaient positifs en cas d’anomalie biochimique évocatrice, pour un délai médian de 5 mois, offrant un test diagnostique performant pour l’identification d’une IEM-B12. La troisième partie de ce travail a mis en évidence dans des fibroblastes de patient une variation d’expression aux niveaux métabolomique, transcriptomique, protéomique et de modification post-traductionnelle (tel que l’ajout de propionaldéhyde) d’enzymes impliqués dans le métabolisme, notamment mitochondriale, associés à d’autres pathologies dont les manifestations cliniques permettent d’expliquer la variabilité clinique observer dans les IEM-B12.

Vitamin B12 metabolism is a complex process leading to the synthesis of two active forms: adenosylcobalamin, cofactor of methylmalonyl-CoA mutase, and methylcobalamin, cofactor of methionine synthase, which is essential for methylation reactions. Inborn errors of vitamin B12 metabolism are rare pathologies resulting from a deficiency of a protein or an enzyme in the transport, internalization, or intracellular utilization of vitamin B12. The clinical and metabolic manifestations presented by the patients offer a great diversity of presentations according to the age of onset of the first symptoms and the mutated gene. We performed a meta-analysis of 824 patients with a genetically documented deficiency of vitamin B12 metabolism. We were able to highlight the appearance of neurological manifestations (gait disorder, cerebral atrophy, peripheral neuropathy) with age, as well as cardiovascular manifestations (blood hypertension, thrombosis). These neurological and cardiovascular profiles underline the importance of evoking an inborn error of vitamin B12 metabolism, and the search for such a deficiency in case of a clinical evocative profile. The second part of this work aims to objectify the diagnostic yield of a clinical exome as a first level genetic test in a pediatric population of 128 consecutive children. 60% of CES were positive in case of suggestive biochemical abnormality, with a median delay of 5 months, offering a powerful diagnostic test for the identification of a IEM-B12. The third part of this work highlighted in patient fibroblasts an expression variation at the metabolomic, transcriptomic, proteomic and post-translational modification levels (such as the addition of propionaldehyde) of enzymes involved in metabolism, notably mitochondrial, associated with other pathologies whose clinical manifestations may explain the clinical variability observed in IEM-B12.