Rôle de la sous-unité c-Rel NFkB dans les Lymphômes B Diffus à Grandes Cellules du Centre Germinatif (GCB-DLBCLs) : établissement d'un modèle murin préclinique

Role of c-Rel NF- kB subunit in Germinal Center Diffuse Large B Cell Lymphoma (GCB-DLBCL) : establishment of a preclinical murine model

• Auteur / Autrice : Léa Prévaud
• Direction : Jean Feuillard, Nathalie Faumont
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Chimie Santé mention Immunologie, oncologie, inflammation
• Date : Soutenance le 21/12/2023
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Ω-LIM-Biologie-Chimie-Santé (Limoges ; 2022-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Contrôle de la Réponse Immune B et Lymphoproliférations (Limoges ; 2018-....)
• Jury : Président / Présidente : Eric Pinaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jérôme Moreaux, Nicolas Bidère
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jérôme Moreaux, Nicolas Bidère

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphome diffus à grandes cellules B

Facteur de transcription NF-κB

Modèles animaux

Mots clés libres

Gcb-Dlbcl

Modèle murin

Surexpression

NF-KB

Rel

Dlbcl

Gcb-Dlbcl

Mouse model

Overexpression

NF-KB

Rel

Dlbcl

Résumé

Le facteur de transcription Rel/NF-kB inclut 5 sous-unités (SU), p50, p52, c-Rel, RelA et RelB qui s'associent en dimères. NF-κB est au cœur de l'ontogénie des lymphocytes B matures dans les centres germinatifs (CG) pour c-Rel et RelB et lors de la différentiation en plasmocyte pour RelA. Le lymphome diffus à grandes cellules (DLBCL) représente plus de 80% des lymphomes B agressifs. Nous avons publié que les SU NF-kB doivent être prises en compte de façon différentielle, tel que RelB est un marqueur de mauvais pronostic, RelA est la SU du sous-type moléculaire ABC (activated B cell) et cRel celle des GCB (germinal center B cell)-DLBCL avec une signature transcriptomique nouvelle propre. Le présent projet consiste à comprendre mécanistiquement comment c-Rel induit la transformation d'un lymphocyte B du CG. Nous avons établi un nouveau modèle murin de surexpression de c-Rel (avec YFP) dans quelques lymphocytes B du CG (tdTomato-AID-Creert2) et testons l'émergence clonale d'une tumeur. L'originalité de ce modèle inductible tient au fait qu'il permet de suivre la compétition entre les B des CG surexprimant c-Rel (tdTomato et YFP) par rapport à leur contrepartie normale (tdTomato).

The transcription factor Rel/NF-kB includes 5 subunits (SU), p50, p52, c-Rel, RelA and RelB which associate into dimers. NF-κB is at the heart of the ontogeny of mature B lymphocytes in the germinal centers (GC) for c-Rel and RelB and during plasma cell differentiation for RelA. Diffuse large cell lymphoma (DLBCL) represent more than 80% of aggressive B-cell lymphomas. We have published that NF-kB SUs must be taken into account differentially, such that RelB is a marker of poor prognosis, RelA is the SU of the ABC molecular subtype (activated B cell) and cRel that of GCB (germinal center B cell)-DLBCL with a novel clean transcriptomic signature. This project consists of understanding mechanistically how c-Rel induces the transformation of a GC B lymphocyte. We have established a new mouse model of c-Rel overexpression (with YFP) in some CG B lymphocytes (tdTomato-AID-Creert2) and are testing the clonal emergence of a tumor. The originality of this inducible model relies in the fact that it makes it possible to follow the competition between the B of the GCs on expressed c-Rel (tdTomato and YFP) compared to their normal counterpart (tdTomato).