Analyse de l'intérêt pronostique du profil moléculaire dépendant de la sortiline nucléaire dans le cancer de poumon

Analysis of the prognostic interest of the dependent molecular profile of nuclear sortilin in lung cancer

• Auteur / Autrice : May Yassine
• Direction : Fabrice Lalloué, Thomas Naves
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Chimie Santé mention Immunologie, oncologie, inflammation, infectiologie
• Date : Soutenance le 19/12/2023
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Ω-LIM-Biologie-Chimie-Santé (Limoges ; 2022-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Contrôle de l’Activation Cellulaire, Progression Tumorale et Résistance thérapeutique
• Jury : Président / Présidente : Frédéric André
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Delom, Stéphanie Cabantous, Marie-Odile Jauberteau-Marchan
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frédéric Delom, Stéphanie Cabantous

Mots clés

Mots clés contrôlés

Poumon -- Cancer

Glycoprotéines

Mots clés libres

Sortiline

Rôle nucléaire

Cancer de poumon

Mécanisme de transcription

Voies oncogènes

Sortilin

Nuclear role

Lung cancer

Transcription mechanism

Oncogenic pathways

Résumé

La sortiline, une glycoprotéine de la famille Vps10, est largement reconnue pour son rôle déterminant dans le tri des protéines. Cependant, son double rôle en oncologie, tantôt promoteur, tantôt suppresseur de tumeurs, a suscité de nombreux débats. Dans le cadre du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), et plus précisément de l’adénocarcinome (LUAD), une corrélation inverse a été observée entre l'expression de la sortiline et la croissance tumorale ainsi que la gravité de la tumeur. Identifiée comme un nouvel inhibiteur membranaire, la sortiline pourrait remodeler le trafic de l'EGFR. Elle offre une voie prometteuse pour limiter la signalisation proliférative et contrecarrer la résistance aux inhibiteurs de l'EGFR, spécialement dans les NSCLC porteurs de mutations de l'EGFR. Cette perspective suggère son implication majeure dans la modération de l'agressivité des tumeurs. Devant l'absence de données concernant la localisation nucléaire et le rôle de la sortiline à ce niveau, notre équipe a mis en lumière une colocalisation de celle-ci avec l’EGFR dans le noyau. De plus, une interaction avec la chromatine et une compétition de la sortiline avec l'EGFR ont été observées sur les sites d'initiation de la transcription (TSS) des gènes ciblés par l’EGFR. Ceci pointe vers une influence potentielle de la sortiline sur la transcription génique, notamment par son intervention dans le recrutement de l'ARN polymérase II. Dans la présente étude, nous montrons que la sortiline joue un rôle nucléaire bien plus prépondérant que ce qui était précédemment admis, ce qui complète son rôle connu de suppresseur de tumeurs. Nos analyses transcriptomiques, menées sur des lignées de LUAD, ont révélé que la sortiline régule à la baisse un vaste ensemble de gènes impliqués dans des voies oncogéniques, outre les gènes cibles de l’EGFR. Ce rôle semble être intrinsèquement lié à la régulation de la transcription de l’ADN et à l'organisation chromatinienne orchestrée par la sortiline. La sortiline serait aussi capable de s'associer à des protéines clés impliquées dans ces mécanismes au niveau du noyau. Ces résultats remettent en question la vision traditionnelle de la sortiline, qui dépasse désormais le simple cadre du tri protéinique. Ils mettent en lumière ses fonctions variées dans diverses tumeurs. Plus encore, la sortiline se profile comme une cible thérapeutique d'intérêt pour élaborer des stratégies innovantes contre le LUAD.

Sortilin, a glycoprotein of the Vps10 family, is widely recognized for its key role in protein sorting. However, its dual role in oncology, as either tumor promoter or tumor suppressor, has given rise to much debate. In non-small cell lung cancer (NSCLC), and more specifically in adenocarcinoma (LUAD), an inverse correlation was observed between sortilin expression and tumor growth, as well as tumor grade. Identified as a novel membrane inhibitor, sortilin promises to remodel EGFR trafficking. It provides a promising pathway for limiting proliferative signaling and counteracting resistance to EGFR inhibitors, especially in LUAD with EGFR mutations. This perspective suggests its major involvement in moderating tumor aggressiveness. In the absence of data concerning the nuclear localization and role of sortilin at this level, our team has highlighted its colocalization with EGFR in the nucleus. Furthermore, sortilin interacted with chromatin and competed with EGFR at the transcription initiation sites (TSS) of EGFR-targeted genes. This points to a potential influence of sortilin on gene transcription, notably through its involvement in the recruitment of RNA polymerase II. In the present study, we show that sortilin plays a much more prominent nuclear role than previously recognized, adding to its known role as a tumor suppressor like. Our transcriptomic analyses, carried out in LUAD lines, revealed that sortilin down-regulates a large set of genes involved in oncogenic pathways, in addition to EGFR target genes. This role appears to be intrinsically linked to the regulation of DNA repair, transcription and chromatin organization orchestrated by sortilin. Sortilin would also associate with key proteins involved in these mechanisms at the nuclear level. These results challenge the traditional view of sortilin, which extends beyond the simple framework of protein sorting. Its highlight its varied functions in various tumors. Moreover, sortilin is emerging as a therapeutic target of interest for developing innovative strategies against LUAD.