Application des approches de modelisation et de machine learning a l'individualisation des doses d’anti-infectieux en pediatrie

Application of modeling and machine learning approaches to individualize anti-infective doses in pediatrics

• Auteur / Autrice : Laure Ponthier
• Direction : Jean-Baptiste Woillard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Chimie Santé mention Pharmacologie, infectiologie et sciences du médicament
• Date : Soutenance le 19/12/2023
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Ω-LIM-Biologie-Chimie-Santé (Limoges ; 2022-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pharmacologie et Transplantation
• Jury : Président / Présidente : Florentia Kaguelidou
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jérôme Harambat, Laure Elens, Vincent Guigonis
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jérôme Harambat, Laure Elens

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chez l'enfant

Agents anti-infectieux

Pharmacocinétique

Apprentissage automatique

Mots clés libres

Pharmacocinétique

Machine Learning

Pédiatrie

Pharmacokinetics

Machine learning

Children

Résumé

Dans un premier temps, nous avons développé un algorithme de Machine Learning (ML), capable d'estimer la meilleure dose initiale de vancomycine chez les nouveau-nés à terme ou prématurés. Nous avons pour cela simulé des profils pharmacocinétiques à l'aide d'un modèle pharmacocinétique de population publié pour développer cet algorithme et nous avons ensuite comparé les performances de l’algorithme de ML sur des profils pharmacocinétiques simulés à ceux d’une deuxième équation déjà publiée et validée dérivée d'un modèle pharmacocinétique de population. L’algorithme Xgboost obtenait les meilleures performances. Le taux d’atteinte de cible de l’algorithme était de 46.9% dans la base de simulation et de 35.3% dans la base externe. Par ailleurs, le modèle Xgboost a entraîné moins d'AUC/CMI>600, ce qui réduit le risque de néphrotoxicité.Dans un deuxième temps, Nous avons utilisé au cours de cette étude des algorithmes de ML pour estimer la meilleure dose de départ de Ganciclovir (GCV) ou Valganciclovir (VGCV) chez les enfants, entrainés à partir de profils PK simulés obtenus par des simulations de Monte Carlo basées sur 4 modèles POPPK issus de la littérature ; puis nous avons comparé les performances de l’algorithme développé avec des modèles de pharmacocinétiques précédemment publiés sur une base de patient externe. Une combinaison linaire des algorithmes Xgboost, random forrest et Neural network a donné les meilleures performances (taux d’atteinte de cible : 47,3 % pour le ganciclovir et 50,5 % pour le valganciclovir pour la base de simulation). Chez les patients réels, l’algorithme était le meilleur pour le valganciclovir et le second pour le ganciclovir.Cependant, malgré de bonnes performances pour ces 2 algorithmes, le taux d'atteinte de la cible thérapeutique est resté faible dans une base de patients externes, ce qui justifie le suivi thérapeutique chez les enfants et les nouveau-nés. Dans un troisième temps, nous avons développé et validé une approche de stratégie limitée de prélèvements basée sur le Machine Learning pour prédire l'AUC0-24 du GCV et du VGCV chez les enfants. Les meilleures performances ont été obtenues avec l'algorithme Xgboost avec les concentrations 2 et 6 heures après la dose pour le VGCV et les concentrations 1 et 6 heures après la dose pour le GCV. L’ensemble de cette thèse a permis de préciser les avantages et inconvénients des algorithmes de ML pour prédire les premières doses d’anti-infectieux chez l’enfant et pour estimer l’AUC de GCV ou VGCV.

Initially, we developed a Machine learning (ML) algorithm based on pharmacokinetic profiles obtained by Monte Carlo simulations using a population pharmacokinetic model (POPPK) from the literature, in order to derive the best vancomycin initial dose in preterm and term neonates. We compared ML performances with those of a literature equation (LE) derived from a POPPK previously published. The Xgboost algorithm yielded numerically best performances and target attainment rates: 46.9% in the second simulation set of 400-600 AUC/MIC ratio vs. 41.4% for the LE model (p=0.0018); and 35.3% vs. 28% in real patients (p=0.401), respectively). The Xgboost model resulted in less AUC/MIC>600, thus decreasing the risk of nephrotoxicity.Secondly, we developed Machine learning (ML) algorithms trained on simulated pharmacokinetics profiles obtained by Monte Carlo simulations to estimate the best ganciclovir or valganciclovir starting dose in children; and we compared its performances on real-world profiles to previously published equation derived from literature POPPK models. A combination of Xgboost, neural network and random forest algorithms yielded the best performances leading to the highest target attainment in the test set (47.3% for ganciclovir and 50.5% for the valganciclovir). In actual patients, the best ML starting dose for valganciclovir yielded the highest target attainment rate (38.2%) while the second best for ganciclovir (22.6% for Franck Algorithm and 19.4% for ML dose).Thirdly, we developed and validated a ML-based limited sampling strategy (LSS) approach to determine GCV and VGCV AUC0–24 in children. The best estimation performances in the test set were obtained with the Xgboost algorithm and 2 and 6 hours post dose LSS for VGCV (rMPE=0.49%, rRMSE=7.27%) and 1 and 6 hours post dose LSS for GCV (rMPE= 0.49%, rRMSE=7.7%). In the external dataset, the performance based on 2 samples were acceptable: rMPE=2.8%, rRMSE= 16.6% for VGCV and rMPE=-10.7% , rRMSE=24.0% for GCV. The overall thesis allowed to clarify the advantages and disadvantages of ML algorithms for predicting the first doses of anti-infectives in children and for estimating the AUC of GCV or VGCV.