Nouveaux photosensibilisateurs fonctionnalisés par des complexes arène-ruthénium actifs en thérapie photodynamique : signalisation intracellulaire et évaluation in vitro sur des modèles de cancer prostatique

New photosensitizers functionalized by arene-ruthenium complexes active in photodynamic therapy : intracellular signaling and in vitro studies in prostate cancer models

• Auteur / Autrice : Lucie Paulus
• Direction : Bertrand Liagre, David Léger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Chimie Santé mention Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 07/12/2023
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Ω-LIM-Biologie-Chimie-Santé (Limoges ; 2022-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire des Agroressources, Biomolécules et Chimie pour l'Innovation en Santé (Limoges ; 2018-)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Michel Petit
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Maité Sylla, Pascale Cohen, Bruno Therrien
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Maité Sylla, Pascale Cohen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Photosensibilisants

Photochimiothérapie

Prostate -- Cancer

Mots clés libres

Photosensibilisateur

Cancer de la prostate

Photothérapie dynamique

Arène-Ruthénium

Photosensitizer

Prostate cancer

Photodynamic therapy

Arene-Ruthenium

Résumé

Le cancer de la prostate (CaP) est le 2ème cancer le plus diagnostiqué chez les hommes et le 5ème le plus meurtrier. Malgré de nombreux traitements existants, de nombreux effets indésirables sont observés. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques anticancéreuses est donc nécessaire afin d’améliorer la qualité de vie de ces patients. La thérapie photodynamique (PDT) utilise des photosensibilisateurs (PS) et se présente comme une stratégie thérapeutique innovante limitant le risque d’effets secondaires. La PDT est une méthode non invasive utilisant les PS ainsi que la lumière afin d’induire la mort cellulaire par génération d’espèces réactives de l’oxygène. Néanmoins, certains PS utilisés (notamment la porphine) présentent une faible solubilité dans les milieux biologiques. Par conséquent, une fonctionnalisation ou une vectorisation est nécessaire afin d’assurer l’internalisation des PS au sein des cellules cancéreuses. Dans cette étude, nous avons utilisés la tétrapyridylporphine (TPyP), la porphine (Por) ou la phtalocyanine (Pc) ayant été fonctionnalisées par des cages métalliques à base d’arène-ruthénium (Ru). Ces assemblages peuvent ainsi héberger le PS à l’intérieur de leur cavité ou être construits avec les PS faisant partie de la cage en elle-même, et se présentent comme un système innovant de vectorisation de PS. L’objectif de cette étude a été d’évaluer in vitro l’effet anticancéreux de différents composés photoactivés par la lumière rouge sur deux lignées du CaP non hormono-dépendant ainsi que de déterminer le processus de mort cellulaire impliqué. L’objectif était également de voir si l’ajout de métal (Co, Mg ou Zn) au centre des PS joue un rôle dans l’efficacité de ceux-ci. Nous avons ainsi démontré que la plupart des composé utilisés au sein de cette étude possédaient un effet phototoxique important. Il en résulte que l’ajout de métal à l’intérieur de l’anneau tétrapyrrolique diminue l’effet anticancéreux (Zn2+ ou Mg2+), voir l’annihile en présence de Co2+. Nous avons démontré que la mort cellulaire Induite suite à la photoactivation dépendait de la voie apoptotique. En conclusion, ces systèmes semblent prometteurs dans la vectorisation de TPyP et Por pour de futures études pré-cliniques contre le CaP.

Prostate cancer (PCa) is the 2nd most frequently diagnosed cancer in men, and the 5th most deadly. Despite numerous existing treatments, many side effects are observed. The development of new anti-cancer therapeutic strategies is therefore necessary to improve patients' quality of life. Photodynamic therapy (PDT) uses photosensitizers (PS) and is an innovative therapeutic strategy that limits the risk of side effects. PDT is a non-invasive method using PS and light to induce cell death by generating reactive oxygen species (ROS). However, some of the PS used (notably porphine) have low solubility in biological media. Consequently, functionalization or vectorization is required to ensure PS internalization within cancer cells. In this study, we used tetrapyridylporphine (TPyP), porphine (Por) or phthalocyanin (Pc) functionalized with arene-ruthenium (Ru)-based metal cages. These assemblies can host the PS inside their cavity or be constructed with the PS forming part of the cage itself, and present themselves as an innovative PS delivery system. The aim of this study was to evaluate in vitro the anticancer effect of different compounds photoactivated by red light on two non-hormone-dependent PCa lines, and to determine the cell death process involved. The aim was also to see whether the addition of metal (Co, Mg or Zn) to the center of the PS plays a role in their efficacy. We demonstrated that most of the compounds used in this study had a significant phototoxic effect. As a result, the addition of metal to the interior of the tetrapyrrolic ring diminishes the anticancer effect (Zn2+ or Mg2+), or even annihilates it in the presence of Co2+. Induced cell death following photoactivation was shown to depend on the apoptotic pathway. In conclusion, these systems look promising for TPyP delivery and Por for future pre-clinical studies against PCa.