Modifications de l’albumine comme biomarqueurs précoces des hépatopathies chroniques

Albumin modifications as early biomarkers of chronic liver diseases

• Auteur / Autrice : Roy Lakis
• Direction : Souleiman El Balkhi, Franck Saint-Marcoux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Recherche clinique, Innovation technologique et thérapeutique
• Date : Soutenance le 07/12/2023
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Ω-LIM-Biologie-Chimie-Santé (Limoges ; 2022-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pharmacologie et Transplantation
• Jury : Président / Présidente : Véronique Loustaud-Ratti
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Chadi Abbara, Jérôme Guitton, Thomas Falguières
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Chadi Abbara, Jérôme Guitton

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéomique

Foie -- Maladies

Marqueurs biologiques

Sérum-albumine

Mots clés libres

Sérum albumine humaine

Modifications post-Traductionnelles

Isoforme

Biomarqueurs

Maladies hépatiques

Protéomique

Human serum albumin

Post-Translational modifications

Isoform

Biomarkers

Liver diseases

Proteomics

Résumé

Face à l'augmentation inquiétante de la mortalité associée aux maladies chroniques du foie, des progrès significatifs ont été réalisés dans le domaine des approches non invasives pour améliorer notre capacité à évaluer l'apparition des complications, qui marquent un tournant décisif dans l'évolution de la maladie. Cependant, les outils non invasifs actuels d'évaluation de la fibrose hépatique présentent des limites dans l'interprétation des résultats et la précision du diagnostic. Cette thèse se concentre sur les modifications post-traductionnelles (PTM) de l'albumine en tant que biomarqueurs précoces des maladies chroniques du foie. L'albumine sérique humaine (HSA) est une macromolécule monomérique à domaines multiples qui possède d'importantes activités oncotiques et non oncotiques, telles que l'activité antioxydante et la liaison de molécules endogènes et exogènes. La HSA est sujette à de nombreuses modifications structurelles et chimiques, conduisant à des isoformes, dont celles basées sur l'état d'oxydoréduction de la Cys-34 sont les plus étudiées. Nous avons réalisé une étude translationnelle impliquant différents axes de recherche analytique, in vivo, in vitro, in silico, et études cliniques. Ces travaux suggèrent le grand potentiel des isoformes d'albumine en tant que biomarqueurs précoces des lésions hépatiques. En effet, le comportement discriminant de l'albumine dans la liaison de certains ligands en présence de PTM spécifiques, ainsi que les profils isoformes caractéristiques présents à différents stades de la fibrose, nous ont permis de développer des outils informatifs, puissants et suffisamment polyvalents qui nous permettront prochainement de prédire l'évolution des lésions hépatiques et de stratifier avec précision les risques et les causes des lésions hépatiques chez les patients. Nos outils auront le potentiel d'offrir un diagnostic précoce des lésions hépatiques tout en permettant un pronostic à court et moyen terme, comblant ainsi les lacunes dans la recherche de biomarqueurs précoces pour un diagnostic et un suivi non invasif, qui est actuellement insuffisamment satisfaits.

Faced with the alarming rise in mortality associated with chronic liver disease, research into non-invasive methods has developed considerably to improve our ability to assess the onset of complications, which mark a decisive turning point in the course of the disease. However, current non-invasive tools for assessing liver fibrosis present limitations in the interpretation of results and diagnostic accuracy. This thesis focuses on albumin post-translational modifications (PTMs) as early biomarkers of chronic liver disease. Human serum albumin (HSA) is a monomeric, multi-domain macromolecule that possesses important oncotic and non-oncotic activities, such as antioxidant activity and binding of endogenous and exogenous molecules. HSA is subject to numerous structural and chemical modifications, leading to isoforms, of which those based on the redox state of Cys-34 are the most extensively studied. We have carried out a translational study involving different axes of analytical research, in vivo, in vitro, in silico, machine learning and clinical studies. This work suggests the great potential of albumin isoforms as early biomarkers of liver damage. Indeed, albumin's discriminatory behavior in binding certain ligands in the presence of specific PTMs, as well as the characteristic isoform profiles present at different stages of fibrosis, have enabled us to develop informative, powerful and sufficiently versatile tools that will soon enable us to predict the evolution of liver damage and accurately stratify the risks and causes of liver damage in patients. Our tools will have the potential to offer early diagnosis of liver lesions while enabling short- and medium-term prognosis, thus filling the gap in the search for early biomarkers for non-invasive diagnosis and follow-up, which is currently insufficiently satisfied.