Mise en évidence des mécanismes d’échappement à la réponse immune dans la maladie de Waldenström au travers de l’étude du microenvironnement immun dans un modèle pré-clinique Myd88 muté et perspectives thérapeutiques.

Characterisation of multiple immune escape mechanisms in Waldenström macroglobulinemia through the study of the immune microenvironment in a Myd88 mutated pre-clinical model and therapeutic perspectives.

• Auteur / Autrice : Quentin Lemasson
• Direction : Jean Feuillard, Christelle Vincent
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Chimie Santé mention Immunologie, oncologie, inflammation, infectiologie
• Date : Soutenance le 27/11/2023
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Ω-LIM-Biologie-Chimie-Santé (Limoges ; 2022-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Contrôle de la Réponse Immune B et Lymphoproliférations (Limoges ; 2018-....)
• Jury : Président / Présidente : Damien Roos-Weil
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphanie Poulain, Thierry Fest, Marion Espéli
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphanie Poulain, Thierry Fest

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunomodulation

Syndromes lymphoprolifératifs

Mots clés libres

Maladie de Waldenström

Epuisement T

Immunomodulation

Echappement immunitaire

Thérapie

Waldenström macroglobulinemia

T cell exhaustion

Immunomodulation

Immune escape

Therapy

Résumé

La maladie de Waldenström est un syndrome lymphoprolifératif B indolent et rare se développant dans la moelle osseuse, dont la principale caractéristique est la présence quasi-systématique de la mutation L265P de la protéine MYD88. Les thérapies utilisées en clinique ne parviennent malheureusement pas à contenir cette maladie, qui est par conséquent toujours incurable à l’heure actuelle. Grâce à un modèle transgénique murin mimant la maladie de Waldenström, nous avons démontré la présence de mécanismes d’échappement immunitaire associés à un épuisement fonctionnel des lymphocytes T. Ces mécanismes semblent participer au développement du lymphome indolent et sont plus accentués encore lors de sa transformation en lymphome agressif. Si ces résultats permettent d’en apprendre plus sur le développement de la maladie, ils permettent également d’ouvrir la voie à de nombreuses perspectives thérapeutiques. Une des parties de ce travail consiste d’ailleurs à utiliser le modèle murin comme modèle d’étude préclinique, ce qui nous a permis de démontrer un bénéfice certain apporté par des thérapies ciblées réactivant le système immunitaire telles que les anti-PD-1 ou encore les anti-IL-10R.

Waldenström disease is a rare, indolent B lymphoproliferative syndrome of the bone marrow, whose main feature is the almost systematic presence of the L265P mutation of the MYD88 protein. Unfortunately, clinical therapies are unable to contain this disease, which remains incurable to this day. Using a transgenic mouse model mimicking Waldenström's disease, we have demonstrated the presence of immune escape mechanisms associated with functional exhaustion of T lymphocytes. These mechanisms appear to be involved in the development of indolent lymphoma, and are even more accentuated during its transformation into aggressive lymphoma. While these results provide new insights into the development of the disease, they also help open the way to numerous therapeutic perspectives. In fact, part of this work involves using the mouse model as a pre-clinical-preclinical study model, enabling us to demonstrate the clear benefit of targeted immune reactivating therapies such as anti-PD-1 or anti-IL-10R.