Étude clonotypique du répertoire BCR normal et réactionnel : application à la recherche des stéréotypes de Leucémie Lymphoïde Chronique et d'une signature immune au cours de l’infection à Sars Cov-2

Clonotypic study of the normal and reactive BCR repertoire : application to screen stereotypy BCR like Chronic Lymphocytic Leukemia and an immune signature associated with Sars Cov-2 infection

• Auteur / Autrice : Marine Dupont
• Direction : Jean Feuillard, David Rizzo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Chimie Santé mention Immunologie, oncologie, inflammation, infectiologie
• Date : Soutenance le 10/03/2023
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Ω-LIM-Biologie-Chimie-Santé (Limoges ; 2022-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Contrôle de la Réponse Immune B et Lymphoproliférations (Limoges ; 2018-....) - Contrôle de la Réponse Immune B et Lymphoproliférations (Limoges ; 2018-....)
• Jury : Président / Présidente : Michel Cogné
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean Feuillard, David Rizzo, Mary Callanan, Frédéric Davi, Virginie Pascal
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mary Callanan, Frédéric Davi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunoglobulines

Leucémie lymphoïde chronique

SARS-CoV-2 (virus)

Mots clés libres

Immunoglobulines

Séquençage haut débit

Llc

Sars-Cov-2

Clonotypes

Immunoglobulin

HHigh-Throughput sequencing

Cll

Sars-Cov-2

Clonotypes

Résumé

L’étude des séquences d’immunoglobulines (Ig) est un élément clé afin de mieux comprendre les réponses immunes produites au cours de la vie d’un individu. Ces dernières années, de nouvelles technologies émergent régulièrement permettant de pouvoir le caractériser plus précisément. Objectifs : Tout d’abord, nous avons étudié le répertoire B circulant au sein d’une cohorte de sujets sains à la recherche de séquences stéréotypées identifiées chez des sujets atteints de Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC). Dans un second temps, nous avons recherché des stigmates de signature immune au cours de l’infection à Sars-Cov-2 au sein d’une cohorte de patients hospitalisés en Réanimation. Résultats : Nous avons identifié des séquences stéréotypées type LLC chez près de 90% des sujets de la cohorte. Leur fréquence n’augmente pas avec l’âge et les subsets principalement retrouvés sont le #2 et le #5 qui sont aussi fréquents chez les patients atteints de LLC. Une expansion oligoclonale des lymphocytes B a été mise en évidence au cours de l’épisode infectieux aigue COVID-19. De plus, une augmentation des IgG1 au cours de la phase aigue a été identifiée. Discussion : Les séquences stéréotypées type LLC ne semblent pas s’accumuler au cours de la vie d’un individu et seraient condamnés à une durée de vie très courte. Chez les patients infectés par le Sars-Cov-2, a été identifié deux types de réponse immune : l’une dite « privée » avec des séquence d’IgG1 ayant des séquences à CDR3 longs, transitoire au cours de l’épisode aigue et l’autre dite « publique » composée de séquences à CDR3 courts et persistant même après rétablissement du patient.

The study of immunoglobulin (Ig) sequences is a key element to better understand the immune responses produced during the life of an individual. In the last few years, new technologies are regularly emerging allowing to characterize it more precisely. Objectives: First, we studied the circulating B repertoire in a cohort of volunteers donors to screen stereotyped BCR identified in subjects with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). In a second step, we searched for immune signature associated with Sars-Cov-2 infection in a cohort of patients hospitalized in the ICU. Results: We identified stereotyped CLL-like sequences in nearly 90% of the subjects in the cohort. Their frequency does not increase with age and the subsets mainly found are #2 and #5 which are also frequent in CLL patients. An oligoclonal expansion of B lymphocytes was demonstrated during the acute infectious episode COVID-19. In addition, an increase of IgG1 during the acute phase was identified. Discussion: CLL-like stereotypes do not appear to accumulate over the lifetime of an individual and might represent short-lived subpopulation. In patients infected by Sars-Cov-2, two types of immune response were identified: one called "private" with IgG1 sequences with long CDR3 sequences transient during the acute episode and the other called "public" composed of sequences with short CDR3 and persisting even after the patient's recovery.