Lipodystrophie partielle familiale de type 2 – description phénotypique et étude des paramètres d'insulino-résistance et d'inflammation dans une population atteinte du variant pathogène p.(Thr655Asnfs*49).

Familial partial lipodystrophy type 2 – phenotypic description and study of insulin resistance and inflammation parameters in a population affected by the pathogenic variant p.(Thr655Asnfs*49).

• Auteur / Autrice : Guillaume Treiber
• Direction : Estelle Nobecourt-Dupuy, Marie-Paule Gonthier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé
• Date : Soutenance le 12/12/2023
• Etablissement(s) : La Réunion
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, Technologies et Santé (Saint-Denis, La Réunion ; 2010-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Diabète athérothrombose et thérapies Réunion Océan Indien (Saint-Denis, Réunion)
• Jury : Président / Présidente : Bruno Fève
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bruno Fève, Véronique Béréziat, Isabelle Jéru, Corinne Vigouroux, Héléna Mosbah
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Véronique Béréziat, Isabelle Jéru

Mots clés

Mots clés contrôlés

Adiponectine

Insulinorésistance

Lipodystrophies

Syndrome de Dunnigan

Mots clés libres

Dunnigan

Lipodystrophie

Insulino-Resistance

Tissu adipeux

Inflammation

Adiponectine

Dunnigan

Lipodystrophy

Insulin resistance

Adipose tissue

Inflammation

Adiponectin

Résumé

Rationnel et objectif : La lipodystrophie partielle familiale de type 2 (FPLD2) ou syndrome de Dunnigan est caractérisée par un morphotype lipodystrophique partiel qui s’associe à des complications métaboliques et cardio-vasculaires sévères résultants de la dysfonction du tissu adipeux. L’étude des mécanismes moléculaires impliqués dans l’étiopathogénie de la dysfonction adipocytaire dans la FPLD2 demeurent complexes. L’hypothèse d’un état inflammatoire qui pourrait y contribuer est suspecté. Par ailleurs, il existe sur l’ile de la Réunion, un variant pathogène du gène LMNA appelé variant ''réunionnais'' (p.(Thr655Asnfs*49)). Ce travail de thèse a pour objectif de définir et clarifier le phénotype des sujets porteurs homozygotes ou hétérozygotes du variant pathogène « réunionnais » et d’analyser en particulier l’homéostasie glycémique et de l’insuline chez ces patients à très haut risque de diabète. En lien avec l’exploration des mécanismes de la dysfonction adipocytaire, le profil inflammatoire et le taux de certains biomarqueurs d’intérêt du tissu adipeux de cette population FPLD2 sera évalué. Le profil inflammatoire dans la FPDL2 sera par ailleurs comparé avec celui d’une population insulino-résistante présentant une obésité, autre pathologie du tissu adipeux.Principaux résultats : Le premier axe de recherche a permis de souligner la très forte prévalence des complications métaboliques chez les patients atteints de la mutation réunionnaise. La prévalence des complications notamment métaboliques, semble globalement similaire à celles rapportées dans des cohortes de patients porteurs du variant typique p.(Arg482Trp/Gln). L’impact métabolique semble plus fort chez les patients homozygotes et nos données soulignent par ailleurs la gravité de la composante cardiaque qui les touche et détermine le pronostic de morbi-mortalité des ces patients homozygotes.Le second axe de recherche confirme une prévalence élevée d'anomalies de la tolérance au glucose (41% de diabète, 24% de prédiabète) au sein de la population Dunnigan réunionnaise. Les données sur les taux d'insuline et du c-peptide pendant l'HGPO, soulignent la présence d'une résistance à l'insuline à un stade très précoce de la maladie. Les taux d’adiponectine étaient diminués chez tous les sujets atteints de FPLD2, et étaient corrélés avec les marqueurs représentant la sensibilité à l'insuline. Par ailleurs, les taux d’adiponectine étaient significativement plus bas chez les sujets FPLD2 normo-glycémiques par rapport aux individus sains non mutés.Notre troisième axe de recherche démontre que les taux d’adiponectine sont aussi significativement plus bas dans la lipodystrophie en comparaison du statut d’obésité. Par ailleurs, nous avons observé que les taux de MCP-1 étaient significativement plus élevés dans la FPLD2 en comparaison de l’obésité. Enfin, nous avons constaté que les niveaux systémiques d'IL-6 et de TNF-α semblaient comparables entre les sujets FPLD2 et ceux présentant une obésité.Conclusions : Le niveau d'expression du variant pathogène ‘réunionnais’ détermine la gravité de la lipoatrophie et des complications métaboliques en lien notamment avec une très forte résistance à l'insuline se développant à un stade précoce de la maladie, ce qui conforte la nécessité d’un diagnostic systématique des anomalies de la tolérance au glucose. Le niveau d'expression génique module également le phénotype cardiaque, soulignant la nécessité d'un suivi cardiaque attentif chez ces patients. La FPLD2 est une maladie pro-inflammatoire mais dont le profil des biomarqueurs de l’inflammation semble différent de celui de l’obésité. Ceci pourrait s’expliquer par l'impact spécifique de la mutation du gène LMNA dans le tissu adipeux mais aussi dans d’autres organes.

Rationale and objective: Familial Partial Lipodystrophy type 2 (FPLD2) or Dunnigan's syndrome is characterized by a partial lipodystrophic morphotype associated with severe metabolic and cardiovascular complications. The molecular mechanisms involved in the etiopathogenesis of the adipocyte dysfunction in FPLD2 remain complex. The hypothesis of an inflammatory state that could contribute to it is suspected. In addition, the specific pathogenic variant of the LMNA gene known as the ''Reunionese'' variant (p.(Thr655Asnfs*49) is only describe the island of La Réunion. The aim of this thesis is therefore to define and clarify the phenotype of homozygous or heterozygous patients with the pathogenic ''Reunionese'' variant, and in particular to analyze the glycemic and insulin homeostasis in these patients. In addition, the inflammatory profile and the levels of certain biomarkers of interest in FPLD2 (leptin, adiponectin, etc.) will be assessed and then compared with the inflammatory profile of an insulin-resistant population with obesity.Main results: The first line of the research highlighted the high prevalence of metabolic complications in patients with the ''Reunionese'' variant. The prevalence of these complications appears to be broadly similar to those reported in cohorts of patients with the typical p.(Arg482Trp/Gln) variant. The metabolic impact appears to be greater in homozygous patients, and our data also highlight the severity of the cardiac component that affects them and determines the morbidity-mortality prognosis of these homozygous patients.The second line of the research confirmed a high prevalence of glucose tolerance abnormalities (41% diabetes, 24% pre-diabetes). Data on insulin and C-peptide levels during OGTT underline the presence of insulin resistance at a very early stage of the disease. Adiponectinemia was decreased in all FPLD2 subjects, and correlated with markers of insulin sensitivity. Furthermore, adiponectin levels were significantly lower in normoglycemic FPLD2 subjects compared with healthy individuals without the mutation.Our third line of the research highlights that hypoadiponectinemia was significantly more pronounced in the FPLD2 group than in the group with obesity. In addition, MCP-1 levels were particularly high in the FPLD2 group compared with subjects with obesity. We found that systemic levels of IL-6 and TNF-α in FPLD2 subjects were comparable to those in patients with obesity.Conclusions: The level of expression of the ''Reunionese'' pathogenic variant determines the severity of lipoatrophy and metabolic complications, with insulin resistance developing at a very early stage of the disease, reinforcing the need for systematic diagnosis of glucose tolerance abnormalities. It also modulates the cardiac phenotype, underlining the need for careful cardiac monitoring in these patients. FPLD2 is a pro-inflammatory disease, but its inflammatory profile seems different from that of obesity. This could be linked to the specific impact of the LMNA mutation on the adipose tissue, but also on other organs.