Régulation épigénétique et immune des fibroblastes synoviaux (cellules souches mésenchymateuses synoviales) dans l'arthrite chronique

Epigenetic and immune regulation of synovial fibroblasts (synovial tissue-derived mesenchymal stem cells) in chronic arthritis

• Auteur / Autrice : Mélissa Payet
• Direction : Xavier Guillot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bio Med Santé
• Date : Soutenance le 29/11/2023
• Etablissement(s) : La Réunion
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, Technologies et Santé (Saint-Denis, La Réunion ; 2010-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Etudes en pharmaco-immunologie
• Jury : Président / Présidente : Marie-Élise Truchetet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascale Krejbich-Trotot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Serge Nataf

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fibroblastes

Arthrite

Mots clés libres

Cellules souches mésenchymateuses synoviales

Arthrite chronique

Inflammation

Immunorégulateurs

Mi-ARNs

Persistance virale

Synovial tissue-Derived mesenchymal stem cells

Chronic arthritis

Inflammation

Immunoregulators

Mi-RNAs

Viral persistence

Résumé

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire chronique auto-immune pouvant entraîner des destructions articulaires, source de handicap fonctionnel. La PR est caractérisée par la formation d'un infiltrat cellulaire inflammatoire synoviale (synovite) ayant pour origine une prolifération des fibroblastes synoviaux. En condition physiologique, les fibroblastes synoviaux (dérivant des cellules souches mésenchymateuses) assurent l'intégrité structurale et dynamique des articulations. Cependant, dans la PR, les fibroblastes synoviaux acquièrent un phénotype pathogénique invasif (producteur de cytokines pro-inflammatoires, d'enzymes protéolytiques, de facteurs pro-angiogéniques et ostéo-résorbeurs) à l'origine du déclenchement d'une inflammation synoviale et de destructions cartilagineuses. Ce phénotype pathogénique est induit par des signaux de danger (alarmines) pouvant interagir avec certains récepteurs membranaires tels que CD-248 et induire secondairement l'expression d'un panel spécifique de micro-ARNs responsables d'une reprogrammation épigénétique des fibroblastes synoviaux. Des traitements ciblés ont été développés dans la PR, bloquant notamment des voies cytokiniques ubiquitaires (pouvant ainsi entraîner des complications infectieuses), mais restant insuffisamment efficaces chez 30% des patients. La compréhension et la modulation de la reprogrammation épigénétique aboutissant au phénotype pathogénique du fibroblaste synovial pourrait donc représenter une piste de recherche prometteuse en thérapeutique dans la PR, avec potentiellement un rapport bénéfice / risque plus favorable que les traitements actuels. L'objectif de cette thèse est de préciser la régulation épigénétique du phénotype pro-inflammatoire, pro-angiogénique, protéolytique et ostéo-résorbeur des fibroblastes synoviaux à l'état basal dans un modèle de culture de fibroblastes synoviaux issus de patients atteints de PR versus de patients atteints d'arthrose. L'étude des effets du blocage spécifique des principaux acteurs moléculaires impliqués dans la reprogrammation épigénétique des fibroblastes synoviaux (alarmines, CD-248, mi-ARNs) permettrait de mieux comprendre les mécanismes de régulation épigénétique de ces cellules.

Rheumatoid arthritis (RA) is an auto-immune chronic inflammatory disease that can lead to joint destructions, a source of functional disability. RA is characterized by an inflammatory synovial cell infiltrate (synovitis) due to a proliferation of synovial fibroblasts. Under physiological conditions, synovial fibroblasts (derived from mesenchymal stem cells) ensure the structural and dynamic of joints. However, in RA, synovial fibroblasts acquire a pathogenic invasive phenotype (producer of pro-inflammatory cytokines, proteolytic enzymes, pro-angiogenic and bone-resorbing factors) causing the trigger of synovial inflammation and cartilage destruction. This pathogenic phenotype is induced by danger signals (alarmins) which can interact with some membrane receptors such as CD-248 and secondarily induce the expression of a specific panel of micro-RNAs responsible of synovial fibroblasts epigenetic reprogramming. Targeted treatments have been developed in RA, especially blocking ubiquitous cytokine pathways (which can lead to infectious complications); however, these treatments remain insufficiently efficient in 30% of patients. The understanding and the modulation of epigenetic reprogramming leading to a pathogenic phenotype of synovial fibroblast could represent a promising avenue of research in RA, potentially with a more favorable benefice/risk ration that current treatments. The aim of this thesis is to clarify the epigenetic regulation of the pro-inflammatory, pro-angiogenic, proteolytic and pro-osteoclastic phenotype of synovial fibroblasts at basal state using a culture model of synovial fibroblasts from RA patients versus osteoarthritic patients. Studying the effect of specific blocking of the main molecular actors involved in the epigenetic reprogramming (alarmins, CD-248, micro-RNAs) of synovial fibroblasts would provide a better understanding of the mechanisms involved in the epigenetic regulation of these cells.