Modélisation et simulation de la captation des acides gras alimentaires à longue chaîne et de leur re-synthèse en triglycérides au sein des entérocytes
Auteur / Autrice : | Etienne Julie |
Direction : | Carole Knibbe, Marie-Caroline Michalski |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biochimie |
Date : | Soutenance le 27/06/2023 |
Etablissement(s) : | Lyon, INSA |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Membre de : Université de Lyon (2015-....) |
Laboratoire : Cardio-Vasculaire, Métabolisme Diabétologie et Nutrition (Lyon ; 2011-....) - Cardiovasculaire- métabolisme- diabétologie et nutrition / CarMeN - Inria Lyon | |
Equipe de recherche : BEAGLE - Artificial Evolution and Computational Biology | |
Jury : | Président / Présidente : Hédi Soula |
Examinateurs / Examinatrices : Carole Knibbe, Marie-Caroline Michalski, Hédi Soula, Patrick Borel, Geneviève Dupont, Wolfram Liebermeister | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Patrick Borel, Geneviève Dupont |
Résumé
L’absorption des acides gras alimentaires est une étape clé de la santé cardio-métabolique. Toutefois, les mécanismes moléculaires de leur captation par les entérocytes, cellules absorptives de l’intestin, demeurent mal compris. Cette thèse propose une approche de modélisation des premières étapes de l’absorption intestinale des acides gras à longue chaîne. Le premier chapitre recense les données quantitatives et les modèles mathématiques de la littérature en lien avec la captation intestinale des acides gras à longue chaine, leur transport jusqu’au réticulum endoplasmique et leur ré-estérification en triglycérides. Le second chapitre propose un modèle quantitatif et mécanistique de la captation intestinale des acides gras à longue chaine, prenant en compte leur hydrophobie et leur sensibilité au pH. Ce système d’équations différentielles ordinaires retranscrit la diffusion passive et différents modules (transport actif, protéines de liaison aux acides gras (FABP), métabolisme intracellulaire), tour à tour retirés du système pour simuler un knockout de gène. Afin de comparer les vitesses de captation, un jeu de données a été constitué à partir de neuf jeux de données expérimentales publiées. Les simulations montrent que le métabolisme intracellulaire est critique pour assurer une absorption totale à l’échelle des heures. Le temps d’absorption augmente fortement sans FABP. A l’échelle de la seconde ou minute, le transport actif est requis pour ajuster le modèle aux données. Quantifier les flux montre que le modèle adopte deux dynamiques lors des ajustements. Dans la dynamique « physiologique », les acides gras sont captés puis métabolisés. Dans la dynamique « anormale », les acides gras entrent par transport actif et ressortent par diffusion passive. Le troisième chapitre retrace l’étude préliminaire à la modélisation de la ré-estérification des acides gras en triglycérides via la voie des 2-monoglycérides, considérée comme majoritaire dans les entérocytes. Réactions enzymatiques à deux substrats et données expérimentales de la littérature sont étudiées. Ensemble, ces résultats fondent les bases d’un modèle quantitatif de l’entérocyte pour le trafic des acides gras.